Efectos del tacrolimus y el micofenolato mofetil en la regresión de la esclerosis peritoneal encapsulante en ratas
Resumen
Objetivos: La esclerosis peritoneal encapsulante (EPE) es una complicación rara, pero potencialmente fatal de la diálisis peritoneal. Actualmente, el tratamiento de la fibrosis peritoneal aún no es posible. En este estudio, apuntamos a demostrar los efectos de la terapia con tacrolimus en la fibrosis peritoneal y la inflamación cuando se administran solos o con micofenolato de mofetilo (MMF) en el modelo EPE inducido en ratas. Material y métodos: Treinta y seis ratas Wistar albinas se separaron en seis grupos iguales. El Grupo I era el grupo de control. En los grupos II-VI se administró clorhexidina intraperitoneal(CH) para el modelo EPE inducido en ratas. En los Grupos II, IV, V, VI se administró respectivamente líquido isotónico, tacrolimus, tacrolimus y CH y finalmente tacrolimus y MMF juntos. El grupo III no recibió ningún medicamento. Todas las muestras peritoneales se tiñeron inmunohistoquímicamente con el anticuerpo Matrıx Metaloproteinasa-2 (MMP-2). Se evaluó el grosor de la fibrosis peritoneal, se evaluaron las fibras de colágeno grandes subserosas, la proliferación de fibroblastos subserosa y la deposición de la matriz fibrótica subserosa. Resultados: Comparando los grupos de EPE inducidos experimentalmente, los mejores resultados histopatológicos y la tinción con MMP-2 más extensa se lograron en el Grupo VI. Además, en todos los grupos de tratamiento (IV, V, VI) se detectó más tinción con MMP-2 en comparación con los grupos de no tratamiento (I, II, III), pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre todos los grupos. Se observó una remisión estadísticamente significativa en todos los parámetros histopatológicos, principalmente el espesor peritoneal en ratas que recibieron MMF con tacrolimus, en comparación con las ratas que recibieron solo tacrolimus. Conclusión: El uso concurrente de tacrolimus y MMF en el tratamiento de EPS puede ser una aplicación prometedora.
Citas
2) Hirahara I, Inoue M, Okuda K, Ando Y, Muto S, Kusano E. The potential of matrix metalloproteinase-2 as a marker of peritoneal injury, increased solute transport, or progression to encapsulating peritoneal sclerosis during peritoneal dialysis: a multicentre study in Japan. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(2):560-7. doi: 10.1093/ndt/gfl566.
3) Hung KY, Huang JW, Tsai TJ, Hsieh BS. Peritoneal fibrosing syndrome: pathogenetic mechanism and current therapeutic strategies. J Chin Med Assoc. 2005;68(9):401-5. doi: 10.1016/S1726-4901(09)70154-6.
4) Martin J, Yung S, Robson RL, Steadman R, Davies M. Production and regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors by human peritoneal mesothelial cells. Perit Dial Int. 2000;20(5):524-33.
5) Fukudome K, Fujimoto S, Sato Y, Hisanaga S, Eto T. Peritonitis increases MMP-9 activity in peritoneal effluent from CAPD patients. Nephron. 2001;87(1):35-41. doi: 10.1159/000045882.
6) Nghiem P. "Topical immunomodulators?": introducing old friends and a new ally, tacrolimus. J Am Acad Dermatol. 2001;44(1):111-3. doi: 10.1067/mjd.2001.110902.
7) Suzuki S, Toledo-Pereyra LH, Rodriguez FJ, Cejalvo D. Neutrophil infiltration as an important factor in liver ischemia and reperfusion injury. Modulating effects of FK506 and cyclosporine. Transplantation. 1993;55(6):1265-72. doi: 10.1097/00007890-199306000-00011.
8) Anglicheau D, Legendre C, Beaune P, Thervet E. Cytochrome P450 3A polymorphisms and immunosuppressive drugs: an update. Pharmacogenomics. 2007;8(7):835-49. doi: 10.2217/14622416.8.7.835.
9) Nagano J, Iyonaga K, Kawamura K, Yamashita A, Ichiyasu H, Okamoto T, et al. Use of tacrolimus, a potent antifibrotic agent, in bleomycin-induced lung fibrosis. Eur Respir J. 2006;27(3):460-9. doi: 10.1183/09031936.06.00070705.
10) Khanna A, Plummer M, Bromberek C, Bresnahan B, Hariharan S. Expression of TGF-beta and fibrogenic genes in transplant recipients with tacrolimus and cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 2002;62(6):2257-63. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00668.x.
11) Bicknell GR, Williams ST, Shaw JA, Pringle JH, Furness PN, Nicholson ML. Differential effects of cyclosporin and tacrolimus on the expression of fibrosis-associated genes in isolated glomeruli from renal transplants. Br J Surg. 2000;87(11):1569-75. doi: 10.1046/j.1365-2168.2000.01577.x.
12) Hur E, Bozkurt D, Timur O, Bicak S, Sarsik B, Akcicek F, et al. The effects of mycophenolate mofetil on encapsulated peritoneal sclerosis model in rats. Clin Nephrol. 2012;77(1):1-7. doi: 10.5414/cn107140.
13) Huddam B, Başaran M, Koçak G, Azak A, Yalçın F, Reyhan NH, et al. The use of mycophenolate mofetil in experimental encapsulating peritoneal sclerosis. Int Urol Nephrol. 2015;47(8):1423-8. doi: 10.1007/s11255-015-1015-z.
14) Lafrance JP, Létourneau I, Ouimet D, Bonnardeaux A, Leblanc M, Mathieu N, et al. Successful treatment of encapsulating peritoneal sclerosis with immunosuppressive therapy. Am J Kidney Dis. 2008;51(2):e7-10. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.07.036.
15) Jiang S, Tang Q, Rong R, Tang L, Xu M, Lu J, et al. Mycophenolate mofetil inhibits macrophage infiltration and kidney fibrosis in long-term ischemia-reperfusion injury. Eur J Pharmacol. 2012;688(1-3):56-61. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.05.001.
16) Ishii Y, Sawada T, Shimizu A, Tojimbara T, Nakajima I, Fuchinoue S, et al. An experimental sclerosing encapsulating peritonitis model in mice. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(6):1262-6. doi: 10.1093/ndt/16.6.1262.
17) Fieren MW, Betjes MG, Korte MR, Boer WH. Posttransplant encapsulating peritoneal sclerosis: a worrying new trend? Perit Dial Int. 2007;27(6):619-24.
18) Korte MR, Habib SM, Lingsma H, Weimar W, Betjes MG. Posttransplantation encapsulating peritoneal sclerosis contributes significantly to mortality after kidney transplantation. Am J Transplant. 2011;11(3):599-605. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03434.x.
19) Waller JR, Brook NR, Bicknell GR, Nicholson ML. Differential effects of modern immunosuppressive agents on the development of intimal hyperplasia. Transpl Int. 2004;17(1):9-14. doi: 10.1007/s00147-003-0653-8.
20) Gregory CR, Pratt RE, Huie P, Shorthouse R, Dzau VJ, Billingham ME, et al. Effects of treatment with cyclosporine, FK 506, rapamycin, mycophenolic acid, or deoxyspergualin on vascular muscle proliferation in vitro and in vivo. Transplant Proc. 1993;25(1 Pt 1):770-1.
21) Roos N, Poulalhon N, Farge D, Madelaine I, Mauviel A, Verrecchia F. In vitro evidence for a direct antifibrotic role of the immunosuppressive drug mycophenolate mofetil. J Pharmacol Exp Ther. 2007;321(2):583-9. doi: 10.1124/jpet.106.117051.
22) Badid C, Vincent M, McGregor B, Melin M, Hadj-Aissa A, Veysseyre C, et al. Mycophenolate mofetil reduces myofibroblast infiltration and collagen III deposition in rat remnant kidney. Kidney Int. 2000;58(1):51-61. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00140.x.
23) Manojlovic Z, Blackmon J, Stefanovic B. Tacrolimus (FK506) prevents early stages of ethanol induced hepatic fibrosis by targeting LARP6 dependent mechanism of collagen synthesis. PLoS One. 2013;8(6):e65897. doi: 10.1371/journal.pone.006589.
24) Waller JR, Murphy GJ, Bicknell GR, Toomey D, Nicholson ML. Effects of the combination of rapamycin with tacrolimus or cyclosporin on experimental intimal hyperplasia. Br J Surg. 2002;89(11):1390-5. doi: 10.1046/j.1365-2168.2002.02271.x.
25) Luo L, Sun Z, Wu W, Luo G. Mycophenolate mofetil and FK506 have different effects on kidney allograft fibrosis in rats that underwent chronic allograft nephropathy. BMC Nephrol. 2012;13:53. doi: 10.1186/1471-2369-13-53.
26) Doller A, Akool el-S, Müller R, Gutwein P, Kurowski C, Pfeilschifter J, et al. Molecular mechanisms of cyclosporin A inhibition of the cytokine-induced matrix metalloproteinase-9 in glomerular mesangial cells. J Am Soc Nephrol. 2007;18(2):581-92. doi: 10.1681/ASN.2006060568.
27) Gagliano N, Moscheni C, Dellavia C, Stabellini G, Ferrario VF, Gioia M. Immunosuppression and gingival overgrowth: gene and protein expression profiles of collagen turnover in FK506-treated human gingival fibroblasts. J Clin Periodontol. 2005;32(2):167-73. doi: 10.1111/j.1600-051X.2005.00654.x.
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