Utilidad de la ecografía de paratiroides en el diagnóstico y definición del tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en terapia dialítica

The usefulness of parathyroid ultrasound in the diagnosis and definition of the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal disease in dialytic therapy

César A. Restrepo Valencia¹, John Edison Cárdenas ², José Arnoby Chacón Cardona³

César A. Restrepo Valencia

ORCID:0000-0002-2006-8366

caugustorv@gmail.com

Recibido en su forma original: 14 de marzo de 2024

En su forma corregida: 26 de junio de 2024

Aceptación final: 24 de julio de 2024

Introduction: Secondary hyperparathyroidism is a common complication in patients with chronic kidney disease (CKD). Objective: The objective of this study was to evaluate by imaging (neck ultrasound and parathyroid scintigraphy) patients with CKD on dialysis therapy with PTH values higher than the optimal recommended by the KDIGO guidelines in order to establish whether it was present in them with higher frequency the presence of nodular parathyroid hyperplasia, which could change its therapeutic approach. Materials and methods: This type of study is descriptive, observational, and retrospective from a single center. Patients with chronic kidney disease on dialysis therapy were included, and bone and mineral disorders were characterized by PTH values greater than 600 pg/ml, in whom anthropometric and laboratory variables were available. The included patients underwent ultrasound and parathyroid scintigraphy and were classified into three groups depending on the detection of images suggestive of parathyroid adenomas. Results: 653 patients with CKD on dialysis therapies were evaluated. PTH higher than 600 pg/ml was detected in 117 (17.9%). In 65 (55.56%), no images compatible with adenomas were detected (Group 1); in 52 (44.44%), adenomas were detected, dividing into 38 (32.48%) with adenomas smaller than 1000 mm3 (Group 2). ), and 14 (11.97%) with an adenoma larger than 1000 mm3 (Group 3). Group 3 had a longer time on dialysis and significantly higher values of calcium, alkaline phosphatase, and PTH. Conclusions: Nodular hyperplasia of the parathyroid glands can affect a significant number of patients with CKD on dialysis therapy, in whom the PTH value is higher than 600 pg/ml. Its detection and evaluation of the number and volume of adenomas could guide the nephrologist in proposing the best therapeutic option for them.

Introducción: El hiperparatiroidismo secundario es una complicación común en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar por imágenes (ecografía de cuello y gammagrafía de paratiroides) pacientes con ERC en terapia dialítica con valores de PTH superior a los óptimos recomendados por las guías KDIGO, con el fin de establecer si en ellos estaba presente con mayor frecuencia la presencia de hiperplasia nodular de paratiroides, lo cual podría cambiar su enfoque terapéutico. Materiales y métodos: Tipo de estudio descriptivo, observacional, retrospectivo de un único centro. Se incluyeron pacientes con enfermedad renal crónica en terapia dialítica, y desorden óseo y mineral caracterizado por valores de PTH mayores de 600 pg/ml, en quienes se contó con variables antropométricas y de laboratorio. A los pacientes incluidos se le practicó ecografía y gammagrafía de paratiroides, y se clasificaron en tres grupos dependiendo de la detección de imágenes sugestivas de adenomas paratiroideos. Resultados: Se evaluaron 653 pacientes con ERC en terapias dialíticas. En 117 se detectó PTH mayor de 600 pg/ml (17,9%). En 65 (55,56%) no se detectaron imágenes compatibles con adenomas (Grupo 1), en 52 (44,44%) se detectaron adenomas, dividiéndose en 38 (32,48%) con adenomas menores de 1000 mm3 (Grupo 2), y 14 (11,97%) con algún adenoma mayor de 1000 mm3 (Grupo 3). El grupo 3 presentó mayor tiempo en diálisis, y valores significativamente mas altos de calcio, fosfatasa alcalina y PTH. Conclusiones: La hiperplasia nodular de las glándulas paratiroides puede afectar a un número importante de pacientes con ERC en terapia dialítica, en quienes el valor de PTH es mayor de 600 pg/ml. Su detección y evaluación del número y volumen de los adenomas podría orientar al nefrólogo a plantear la mejor opción terapéutica para ellos.

Palabras Clave: enfermedad renal crónica, hiperparatiroidismo, hiperplasia nodular

El hiperparatiroidismo es una complicación común en la enfermedad renal crónica (ERC) y se asocia con incremento en la morbimortalidad cardiovascular ^(1,2). Es el resultado de un manejo inadecuado de los desórdenes óseos y minerales, que da lugar a hiperfosfatemia, elevación del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF23), síntesis insuficiente de vitamina D, hipocalcemia, síntesis y secreción compensatoria de la hormona paratiroidea (PTH), con crecimiento de la glándula paratiroides, la cual evoluciona de una hiperplasia difusa a nodular ^(3,4). El tipo de hiperplasia conlleva a diferentes opciones terapéuticas, puesto que la variedad nodular se considera un punto de no retorno en la progresión patológica ⁽⁵⁾, caracterizándose por refractariedad a la terapia médica ⁽⁶⁾, optándose en su tratamiento preferencialmente por procedimientos invasivos o paratiroidectomía.

La identificación temprana y no invasiva de la hiperplasia nodular representa por lo tanto una herramienta importante. Para su diagnóstico se requiere de dos variedades de imágenes: la gammagrafía de paratiroides, y la ecografía de cuello. La gammagrafía permite la ubicación de los adenomas, pero no aporta información adicional. La ecografía de glándula paratiroides, practicada por personal experimentado, permite determinar adecuadamente la ubicación, volumen de los adenomas, tipo de hiperplasia (difusa o nodular), grado de vascularización, e identifica la presencia simultánea de varios adenomas.

En nuestro país se cuenta con un solo estudio que evaluó por ultrasonido la presencia de adenomas paratiroideos. En el, Restrepo y cols. estudiaron 86 pacientes con PTH mayor a 400 pg/ml, y encontraron imágenes sugestivas de adenomas en 30 pacientes (34,88%) ⁽⁷⁾. La detección de los adenomas, número y su tamaño contribuyo en años posteriores a la decisión de practicar terapia intervencionista con Paricalcitol intranodular ⁽⁸⁾, ablativa (etanol intraglandular) ⁽⁹⁾ o quirúrgica (paratiroidectomía) ⁽¹⁰⁾ según se observa en las publicaciones por el mismo grupo.

El objetivo de este estudio fue evaluar por imágenes (ecografía de cuello y gammagrafía de paratiroides) pacientes con ERC en terapia dialítica con valores de PTH superior a los óptimos recomendados por las guías KDIGO (máximo 9 veces el valor normal) ⁽¹¹⁾, con el fin de establecer si en ellos está presente con mayor frecuencia de la detectada previamente la ⁽⁷⁾ hiperplasia nodular de paratiroides, lo cual podría cambiar su enfoque terapéutico.

Este estudio descriptivo fue realizado en pacientes mayores de 18 años, con ERC en terapia dialítica (hemodiálisis o diálisis peritoneal) interconsultados en el SES hospital de Caldas-Universidad de Caldas, Servicio de Nefrología diagnóstica e intervencionismo, por presentar hiperparatiroidismo secundario, y valores de PTH superiores a 600 pg/ml, con el fin de que se les practicara ecografía de cuello en busca de imágenes compatibles con adenomas paratiroideos.

A cada paciente se le exigió que, previo a los procedimientos, aportara las variables edad, etiología de la ERC, tipo de terapia dialítica, tiempo en diálisis, y las variables de laboratorio calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y PTH. No fueron aportados por los nefrólogos tratantes el tipo de tratamiento previo para el desorden óseo y mineral, ni el tiempo que lo habían recibido.

A todos los pacientes se les practicó ecografía de cuello con énfasis en glándulas paratiroides. Se utilizo un equipo SonoScape S2/S2BW con transductor lineal de 7 a 10 MHZ, obteniéndose siempre una imagen en plano transversal desde el cartílago tiroides hasta la fosa supra esternal y otra en plano longitudinal iniciando en la línea media hasta el compartimiento lateral del cuello. Todos los procedimientos se realizaron por un solo operador. Se investigó si los pacientes presentaban imágenes compatibles con adenomas paratiroideos, su ubicación, vascularización y volumen de cada uno de ellos expresado en mm3, y calculado por la formula axbxcx3,1416/6 ⁽¹²⁾.

A los pacientes en quienes se les detectó adenomas se les solicito gammagrafía de paratiroides con Sestamibi, con el fin de confirmar su probable diagnóstico. No se solicitó tomografía con emisión de positrones con C11 colina (PET con C11 colina) en vista de que esta tecnología está disponible en nuestro país solo desde el año 2023.

Fueron criterios de exclusión: no contar con el reporte de las variables incluidas, no practicarse los estudios imagenológicos completos: ecografía de cuello y gammagrafía de paratiroides, y adenomas de ubicación ectópica detectados por gammagrafía, pero no identificados en la ecografía.

Para la recolección de la información se diseñó una plantilla en Excel que incluyó las variables descritas.

Se consideró un estudio sin riesgo para los pacientes (Resolución 8430 de Minsalud Colombia, Sur América), puesto que el ultrasonido se ha demostrado por décadas que está exento de generar daño. Todos los pacientes dieron consentimiento informado para la práctica de la ecografía.

Se realizó una descripción de los pacientes según variables estudiadas. Los resultados cualitativos se analizaron por medio de proporciones y los cuantitativos por medias o medianas según criterios de normalidad.

Para comparar 2 grupos utilizamos el test de Mann-Whitney. La comparación entre 3 grupos se hizo con el test de Kruskal-Wallys.

Según los resultados, los pacientes se dividieron en 3 grupos: Grupo 1 (G1): sin presencia de adenomas, Grupo 2 (G2) presencia de adenomas ninguno con valor mayor a 1000 mm3, y Grupo 3 (G3) presencia de al menos un adenoma con volumen mayor a 1000 mm3. Los pacientes del G2 y G3 se subdividieron en aquellos con un 1 adenoma, y un segundo grupo con 2 o más de adenomas.

Cada grupo se analizó según las variables demográficas, clínicas y de laboratorio, y se compararon sus resultados entre ellos.

Durante un periodo de 10 años (desde octubre del 2011 a septiembre del 2022) se identificaron 653 pacientes con ERC en terapias dialíticas. Un total de 117 pacientes con PTH mayor de 600 pg/ml fueron evaluados. En 65 pacientes (55,56%) no se detectaron imágenes compatibles con adenomas (G1), en 52 (44,44%) se detectaron adenomas, dividiéndose en 38 pacientes (32,48%) con adenomas menores de 1000 mm3 (G2), y 14 pacientes (11,97%) con algún adenoma mayor de 1000 mm3 (G3).

Las 3 principales etiologías que generaron ERC fueron las siguientes: desconocida, en 33 pacientes (28,21%), nefropatía hipertensiva, 29 pacientes (24,79%), y nefropatía diabética, 28 pacientes (23,93%). Según el tipo de procedimiento dialítico, hubo predominio de pacientes en hemodiálisis (Tabla 1).

No se encontró diferencias significativas en la edad, pero si en el tiempo en diálisis entre los grupos (p=0,001) (Tabla 2).

Etiología de la ERC

Desconocida

Nefropatía hipertensiva

Nefropatía diabética

Otras

Frecuencia

Porcentaje

28,2

24,8

23,9

23.1

Tipo de diálisis

Hemodiálisis

Diálisis peritoneal

Total

117

70.9

29.1

100%

Sexo

Masculino

Femenino

45.3

54.7

Edad, media y DE

53,5 (14,7)

VARIABLE	GRUPO 1	GRUPO 2	p(G1-G2)	GRUPO 3	P (G1 – G3) +	P (G2 – G3) +	P (3 GRUPOS) **
VARIABLE	MEDIAN, RIC	MEDIANA, RIC	p(G1-G2)	MEDIANA, RIC	P (G1 – G3) +	P (G2 – G3) +	P (3 GRUPOS) **
Edad (años)	49,0 (38.0 – 64.0)	55,5(48.0 - 64,0	> 0.05 +	52.0 (42.0 – 65.0)	> 0.05	> 0.05	> 0.05
Tiempo en diálisis (años)	4.0 (2.0 – 7.0)	7.0 (5.0 – 11.0)	< 0.01	8.0 (6.0 – 12.0)	< 0.01	> 0.05	<0.001
Calcio (mg/dl)	8.54 (4.1 – 9.1)	9.2 (7.7 – 9.9)	< 0.01	8.9 (8.3 – 9.6)	< 0.05	> 0.05	<0.001
Fosforo (mg/dl)	4.88 (3.94 – 5.80)	4.95 (4.41 – 6.0)	> 0.05	4.8 (4.32 – 5.94)	> 0.05	> 0.05	>0.05
Fosfatasa alcalina (UI/L)	128.0 (91.0 – 183.0)	200.4 (139.0 – 288.0)	< 0.01	220.5 (138.0 – 373.0)	< 0.01	> 0.05	<0.001
PTH (pg/ml)	1002.0 (691.0 – 1268.0)	1189.0 (952.0 – 1517.0)	< 0.05	1559.0 (1300.0 – 1974.0)	< 0.01	< 0.05	<0.001
Volumen de adenomas (mm3)	45.0 (45.0 - 45.0)-	451.5 (310.0 – 670.0)	<0.01	1391.0 (1595.0 – 3000.0)	>0.01	<0.01	<0.001

Para las variables de laboratorio no se encontraron diferencias significativas en los valores del calcio entre los grupos 2 y 3, pero si entre los demás grupos. En fósforo no se encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos. La fosfatasa alcalina mostró diferencias al comparar los 3 grupos, excepto entre los grupos 2 y 3, cuyas diferencias fueron mínimas. La comparación de la PTH entre los grupos presenta diferencias estadísticamente significativas. El volumen promedio de los adenomas para el grupo 2 fue de 482 mm3, y para el grupo 3, 1507,8 mm3 (p=0,001) (Tabla 2, Gráfica 1).

Al analizar las variables de laboratorio del G2 por el número de adenomas (1, igual o mayor a 2 adenomas) no se encontraron diferencias significativas, aunque el tiempo en diálisis fue superior en aquellos con igual o mayor a 2 adenomas (7,75 vrs 9,6 años). Para el G3 no hubo diferencia en el tiempo en diálisis (9,7 vs 8,5 años). El grupo con mayor o igual a 2 adenomas presentó niveles más altos de fosfatasa alcalina y PTH, pero no en rangos significativos, probablemente por el número bajo de pacientes (p>0,05) (Gráfica 2).

El tratamiento del hiperparatiroidismo establecido (secundario o terciario) en la ERC incluye: disminuir en la secreción de PTH, antagonizar los efectos periféricos de la PTH (bifosfonatos y denosumab), y las terapias ablativas de la glándula paratiroides (etanol o paricalcitol intranodular) y paratiroidectomía ^(8,9,10).

Las terapias dirigidas a disminuir la secreción de PTH incluyen activadores no selectivos del receptor de la vitamina D (colecalciferol, ergocalciferol, alfacalcidiol, calcifediol, doxercalciferol y calcitriol), activadores selectivos del receptor de la vitamina D (maxacalcitol, paricalcitol), y calcimiméticos (cinacalcet, etelcalcetide).

Este tipo de terapias logran una eficiente reducción de los niveles de PTH, pero en un grupo importante de pacientes, a pesar de escalar las dosis, se presenta refractariedad.

En cada una de esas situaciones el común detectado es la presencia de glándulas paratiroides con hiperplasia nodular, detectada en estudios histopatológicos, o por ecografía.

Las glándulas paratiroides normales miden aproximadamente 5x3x1 mm, con un volumen entre 20 a 40 mm3; son ricas en células oxifílicas y células principales, mezcladas con células adiposas. Su ecoestructura es similar al parénquima tiroideo, lo cual las hace difícil de distinguir en condiciones normales cuando se practica ecografía de cuello ^(13,14).

En la ecografía, son sugestivos de hiperplasia nodular la detección de volúmenes mayores a 500 mm3 o con peso mayor a 0,5 gramos ^(15,16,17). Por análisis Doppler se puede evaluar su tipo de flujo sanguíneo, encontrándose a favor de adenoma un patrón con flujo sanguíneo periférico y hacia el interior de la glándula ⁽¹⁸⁾.

La refractariedad a la terapia en casos de hiperplasia nodular ha sido documentada en algunos estudios para el Calcitriol ^(19,20,21), y Maxacalcitol ^(22,23,24), con lo cual la insistencia con este tipo de tratamiento solo lleva a los pacientes a desarrollar calcificaciones vasculares y de tejidos blandos. Con el cinacalcet también se ha reportado refractariedad a la terapia cuando el volumen glandular es mayor de 500 mm3 ^(25,26), y cuando su número por paciente se encuentra en mayor cantidad de 1 ⁽²⁷⁾. La respuesta al cinacalcet se observa en las glándulas de pequeño tamaño, a favor de hiperplasia difusa más que nodular ^(28,29), lo cual sugiere que se puede cambiar el valor de corte para proceder a paratiroidectomía dándose primero un intento terapéutico con cinacalcet de acuerdo con el valor del volumen glandular.

La característica que explica la refractariedad radica en el decremento en los receptores para vitamina D ^(30,31) y sensibles al calcio ⁽³²⁾ por los adenomas, lo cual les imparte un carácter autónomo ⁽³³⁾.

Glándulas con hiperplasia nodular (volumen mayor a 500 mm3, y peso mayor a 500 mgs) exhiben correlación lineal entre el peso ⁽³⁴⁾, volumen o dimensión de las glándulas y la secreción de PTH ⁽³⁵⁾.

A favor de tal correlación están los estudios de las glándulas paratiroides obtenidas de pacientes en terapia hemodialítica con valores de PTH mayores a 1000 pg/ml sometidos a paratiroidectomía ⁽³⁶⁾, resaltándose que la posibilidad de detectar hiperplasia nodular es mayor si se tiene en cuenta un mayor tiempo en diálisis, y la presencia de un alto volumen de las glándulas (cercano a 1000 mm3), determinado por ecografía ^(37,38).

La utilidad de la ecografía como método diagnóstico complementario en pacientes con adenomas identificados por gammagrafía ha sido demostrada en diversos estudios.

Vulpio C y cols. en Roma estudiaron a 35 pacientes con ERC en hemodiálisis, 20 con hiperparatiroidismo secundario (HPS) moderado (PTH entre 250 a 800 pg/ml), y 15 con HPS severo (PTH mayor de 800 pg/ml), y en ellos evaluaron la relación entre los hallazgos por ultrasonido de glándulas paratiroides y el grado de hiperparatiroidismo. Ellos encontraron que el número de glándulas paratiroides, diámetro longitudinal máximo de los adenomas, y tipo estructural de los mismos (hipoecoico, heterogéneo y nodular) se correlacionaron con los niveles de PTH. Los pacientes no respondedores a la terapia medicamentosa tenían mayor número de glándulas paratiroides visualizadas en la ecografía, y con un patrón más heterogéneo y vascularizado. 14 pacientes fueron llevados a paratiroidectomía, y las glándulas paratiroides mostraban un patrón más heterogéneo, nodular y más vascularizadas ⁽³⁹⁾.

Meola M y cols. en Pisa (Italia) en 40 pacientes con ERC e hiperparatiroidismo no controlado con terapia medicamentosa, se les practicó ecografía de paratiroides previo a la cirugía para determinar la sensibilidad en el diagnóstico de glándulas con volúmenes mayores a 500 mm3 (con hiperplasia nodular), y su resultado fue la presencia en el 90% de los pacientes, lo cual ayudo a inclinarse por un manejo quirúrgico ⁽⁴⁰⁾.

Vulpio y cols. evaluaron 85 pacientes en hemodiálisis con PTH mayor de 300 pg/ml, y se determinó la respuesta a la terapia con Calcitriol o paricalcitol (GA), vs esa misma terapia más adición de cinacalcet (GB). Se encontró que los no respondedores presentaban valores de PTH, fosfatasa alcalina y calcio más altos. Al ultrasonido (US) los no respondedores tenían glándulas en mayor número, y con mayor diámetro longitudinal. En los pacientes que se llevaron a paratiroidectomía se encontró que el mayor diámetro longitudinal de las glándulas, detectado por US, se correlacionó significativamente con el diámetro histológico, y además con el tipo de hiperplasia, en forma tal que a mayor diámetro longitudinal mayor probabilidad de encontrar hiperplasia nodular ⁽⁴¹⁾.

Ribeiro C y cols., en Brasil, evaluaron pacientes con ERC en terapia hemodialítica y valores de PTH mayor a 800 pg/ml. Por ultrasonido de paratiroides, se consideró que presentaban aumento del volumen de la glándula si era detectado mayor a 500 mm3. Los pacientes en quienes se detectó adenomas presentaban valores más altos de PTH, calcio, fósforo y producto calcio x fósforo ⁽⁴²⁾.

Zhang y cols. en un estudio reciente en China evaluaron 59 pacientes con ERC e hiperparatiroidismo secundario (HPS). Se dividieron en HPS moderado (PTH menor a 800 ng/L), y severo (PTH mayor de 800 ng/L). Se practicó ecografía de paratiroides, y se encontró que el calcio, fósforo, y volumen glandular total fueron factores independientes para predecir severidad del HPS (valores altos de PTH) ⁽⁴³⁾.

En nuestro estudio encontramos en pacientes con PTH mayor de 600 pg/ml analizados por ultrasonido una alta proporción de pacientes con hiperplasia nodular (44,44%), superando a nuestro informe previo (34,88%), lo cual se explica por el valor de corte de PTH, el cual se aumentó de 400 pg/ml a 600 pg/ml. Además, encontramos correlación positiva entre la posibilidad de detectar hiperplasia nodular y mayor volumen de los adenomas con mayor tiempo en diálisis, y valores más altos de PTH, y fosfatasa alcalina.

Con base en los estudios previamente relatados nosotros proponemos que en caso de detectarse la presencia de un solo adenoma se debe determinar su volumen. Si es mayor de 1000 mm3 hay poca probabilidad de respuesta a la terapia medicamentosa oral o parenteral. La alternativa terapéutica es etanol intraglandular ⁽⁹⁾ o paratiroidectomía ⁽¹⁰⁾. Si el volumen es menor de 1000 mm3 considerar Paricalcitol o Cinacalcet según el valor del calcio sérico. En pacientes con más de un adenoma se recomienda en primer lugar optar por paratiroidectomía ⁽¹⁰⁾, pero si el paciente no es candidato a cirugía una alternativa podría ser Paricalcitol intranodular ⁽⁸⁾.

No conocer la terapia que previamente recibían los pacientes para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario, ni el tratamiento posterior que los nefrólogos tratantes llevaron a cabo con los pacientes.

Se evaluó una población de pacientes con valores de PTH superior a cerca del límite considerado aceptable para las guías KDIGO ⁽¹¹⁾, lo cual aumenta la posibilidad de detectar hiperplasia nodular de glándulas paratiroides.

La ecografía de las glándulas paratiroides, practicada por nefrólogos, se constituye en una herramienta muy valiosa para tomar decisiones en pacientes con ERC e hiperparatiroidismo en terapia dialítica. Su implementación en la formación académica de nefrólogos interesados en este campo podría ser un recurso importante a tener en cuenta ⁽⁴⁴⁾.

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