Rev Nefrol Dial Traspl. oct.-dic. 2021; 41(4):235-242
Fracturas no vertebrales en trasplante renal
ARTÍCULO ORIGINAL
Factores de riesgo de fracturas no vertebrales en receptores de trasplante renal: ¿Una realidad compleja?
Risk factors for nonvertebral bone fractures in kidney transplant recipients: a complex reality?
Luis Roberto León1 , Olga Elena Guardia1, Ana Uriona Angulo1, Anelisse Rivero Arauz1, Alejandro Suwezda2, Lidia Moya Vidal1, Patricia Vega1, Javier Walther1
1) Instituto de Trasplantes y Alta Complejidad (ITAC) - Diaverum, Buenos Aires, Argentina
2) Cátedra de Bioestadística, Universidad del Salvador (USAL), Buenos Aires, Argentina
Recibido en su forma original: 31 de mayo de 2021
Aceptación final: 3 de agosto de 2021
Cómo citar este artículo (How to cite this article): León LR, Guardia OE, Uriona Angulo A, Rivero Arauz A, Suwezda A, Moya Vidal L, Vega P, Walther J. Factores de riesgo de fracturas no vertebrales en receptores de trasplante renal: ¿Una realidad compleja? Rev Nefrol Dial Traspl. oct.-dic. 2021; 41(4):235-42.
RESUMEN
Introducción: Las fracturas en el postrasplante renal representan una de las complicaciones que aumentan la morbimortalidad en los pacientes. Objetivo: Determinar los factores de riesgo de trasplante de fracturas no vertebrales en receptores de trasplante renal. Material y métodos: Se analizaron los datos de historias clínicas de 737 pacientes trasplantados renales desde 2009-2015, donde se evaluaron los factores de riesgo de fracturas. Se determinaron como factores generales: edad, sexo; y factores específicos: etiología de la enfermedad renal crónica (ERC), tiempo en diálisis, modalidad de diálisis, características del donante: edad, sexo, tipo de donante vivo y cadavérico (DV, DC), diferentes esquemas de inmunosupresión, rechazos, tratamiento con pulsos de esteroides, uso de bifosfonatos y analitos como parathormona intacta (PTHi), pro-vitamina D (25OHD) y creatininemia (Creats). Criterios de exclusión: pacientes <18 años, retrasplante o trasplantes dobles y menos de 1 año de seguimiento. Resultados: 44 pacientes presentaron 50 fracturas no vertebrales. El 62% de las fracturas se presentaron en los 3 primeros años del trasplante. En el modelo Multivariado se pudo observar que los factores de riesgo generales asociados con riesgo de fracturas fueron la edad avanzada del receptor (aHR por año aumenta 1,03, 95% CI: 1,00-1,05] y el sexo femenino (aHR = 1,60, 95% CI: 0,85-2,99), mientras que los factores de riesgo específicos fueron el tiempo en diálisis (1,07 IC95%:1,02- 1,12), la mayor edad del donante (1,03 IC95:1,00- 1,05) y el déficit de 25OHD (3,17 IC95:1,57- 6,41). Conclusiones: Este estudio permitió evaluar los factores predictivos de fractura en nuestros pacientes con trasplante renal.
PALABRAS CLAVES: trasplante renal; indicadores de morbimortalidad; factores de riesgo; fracturas óseas no vertebrales
ABSTRACT
Introduction: Fractures in renal postransplantation represent one of the complications that increase morbidity and mortality in patients. Objective: To determine the risk factors for transplantation of non-vertebral fractures in renal transplant recipients. Methods: The data of clinical histories of 737 renal transplanted patients since 2009-2015 were analyzed, where the risk factors of fractures were evaluated. They were determined as general factors: age, sex; and specific factors: etiology of chronic kidney disease (ERC), dialysis time, dialysis modality, donor characteristics: age, sex, type of donor, living or cadaveric (DV, DC), different immunosuppression treatments, rejections, treatment with steroid pulses, use of bisphosphonates and biochemical parameters like intact parathormone (PTHI), Pro -Vitamin D (25OHD) and Creatininemia (CREATS). Exclusion criteria: patients <18 years, retransplantation or double transplants and follow-up less than 1 year. Results: 44 patients presented 50 non-vertebral fractures. 62% of the fractures were presented in the first 3 years of the transplant. In the multivariate model it was observed that the general risk factors associated with fracture risk were the advanced age of the receptor (aHR per year increases 1.03, 95% CI: 1.00-1.05] and the female sex (aHR = 1.60, 95% CI: 0.85-2.99), while the specific risk factors were dialysis time (1.07 IC95%: 1.02-1.12), the higher age of the donor (1.03 IC95: 1,00-1,05) and the deficit of 25OHD (3.17 IC95: 1.57-6.41). Conclusions: This study allowed to evaluate predictive factors of fracture in our patients with kidney transplantation.
KEYWORDS: renal transplant; morbidity and mortality; risk factors; non-vertebral bone fractures
INTRODUCCIÓN
Los receptores de trasplante renal tienen un alto riesgo de fractura comparados con la población general.(1) Las fracturas se asocian con morbilidad, mortalidad y altos costos económicos.(2) Desde los años setenta se comenzó a estudiar la incidencia y los factores de riesgo de fracturas en receptores de trasplante renal sin encontrar que su causa/efecto tenga un alto grado de evidencia.(3)
Posterior al trasplante renal se produce una rápida pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) y consecuentemente, un aumento del riesgo de fracturas.(3-4) Así, en los primeros 5 años de trasplante un 22,5% de los receptores de trasplante renal presentan algún tipo de fractura y se estima que el 7-10% de todos los receptores de trasplante sufrirán una o más fracturas en su vida(5) con mayor compromiso del esqueleto apendicular (tobillos y pies) vs del central (caderas y columna).(6)
A diferencia de la población general en donde los factores de riesgo de fracturas están establecidos, en los pacientes trasplantados se reportaron diferentes variables que determinaron resultados inciertos. Así, nuestro objetivo en este reporte es evaluar qué factores de riesgo de fracturas afectan a receptores de trasplante renal en nuestro centro.
MÉTODOS
Se analizaron los datos de historias clínicas de 737 pacientes trasplantados renales desde 2009-2015 en un centro de trasplante renal, donde se evaluaron los factores de riesgo de fracturas. Se determinaron como factores generales: edad, sexo; y factores específicos: etiología de la enfermedad renal crónica (ERC), tiempo en diálisis, modalidad de diálisis, características del donante: edad, sexo, mujeres pre y postmenopáusicas, tipo de donante vivo y cadavérico (DV, DC), diferentes esquemas de inmunosupresión, rechazos, tratamiento con pulsos de esteroides, uso de bifosfonatos y analitos como parathormona intacta (PTHi), pro-vitamina D(25OHD) y creatininemia (Creats). Criterios de exclusión pacientes <18 años, retrasplantes o trasplantes dobles y menos de un año de seguimiento.
Método estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de cada variable, con media y desvío estándar o frecuencia relativa. En el análisis univariado se comparó cada variable en los dos grupos (fractura versus no fractura), utilizando pruebas paramétricas o no de acuerdo con la distribución probabilística (Test T o de Welch para variables continuas, y Chi2 o Test exacto de Fisher para variables categóricas). Se calculó la incidencia de fractura (por 1000 personas-año), censurando el período de observación en la fecha de muerte, de primera fractura o fin del seguimiento. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar los factores de riesgo de fracturas posteriores al trasplante. Previo al análisis multivariado se asumieron los supuestos necesarios con las siguientes hipótesis asociadas: normalidad en la variable resultado, independencia de los errores, homocedasticidad y linealidad y multicolinealidad. Se utilizó la estrategia de eliminación hacia atrás en la construcción del modelo tomando un p-valor <0,2 del análisis univariado. Se realizó el análisis estadístico con el software libre R.
RESULTADOS
La incidencia acumulada fue de 5,97 fracturas / 1.000 personas / año
(5,97 = 44 / 737 (total) / 10 (años de seguimiento) * 1.000 personas)
Discriminado por sexo
Femenino = 8,49 = 23/271/10 *1000
Masculino = 4,51 = 21/466/10 *1000
Las unidades son fracturas* año de seguimiento cada 1.000 personas trasplantadas.
Características basales
Comparativamente los pacientes fracturados versus los no fracturados presentaron: edad promedio mayor (59,6 vs 53,8 años, p=0,002), con tendencia a ser mujeres (35,78% vs 52,27%) y postmenopáusicas, deficiencia de 25OHD y uso de bifosfonatos. (Tabla 1)
Tabla 1. Características basales de trasplantados renales clasificados por n fracturas (%) o promedio ± desvío Standard
(‡) (*) p-value < 0,05; (**) promedio de 1°, 3° y 5° año de creat, vit D y PTH en no fracturados vs determinación en momento de fractura
Análisis univariado
Los factores de riesgo generales asociados a riesgo de fracturas fueron: mayor edad del receptor, sexo femenino y pacientes postmenopáusicas, mientras que los factores específicos se relacionaron con el tiempo en diálisis, edad del donante, deficiencia de 25OHD y uso de bifosfonatos. (Tabla 2)
Tabla 2. Análisis uni y multivariable de factores de riesgo de fracturas en trasplantados renales
(*) significant; HR: hazard ratio; ICN (inhibidor de calcineurina); MTP (metilprednisolona)
Fracturas
Las fracturas no vertebrales más comunes en pacientes trasplantados renales están localizadas en cadera, tobillos y pies esto refleja la asociación entre osteodistrofia renal (F periféricas) y osteoporosis (cadera) (7). En este estudio: 44/737 pacientes presentaron en el postrasplante 50 fracturas no vertebrales: 40/44: 1 fractura, 2/44: 2 fracturas, 2/44: 3 fracturas. 8 pacientes con 9 fracturas mayores (18.75%) (antebrazo, cadera y húmero) y el resto fracturas menores (81,25%) (Tabla 3, Figura 1). El 62% de las fracturas se presentaron durante los 3 primeros años de trasplante. (Tabla 4, Figura 2)
Tabla 3. Número acumulativo y sitio de fracturas en post trasplante renal
° Metáfisis distal de huesos del antebrazo, radio y cubito y huesos del carpo;°° Fracturas de radio y cúbito que van de codo a la muñeca;°°° Articulaciones compuestas por sector distal del húmero, proximal de radio y cúbito
Figura 1. Número acumulativo y sitio de fracturas en postrasplante renal
Tabla 4. Porcentaje de fracturas en relación con el tiempo de trasplante
Figura 2. Porcentaje de fracturas en relación con el tiempo de trasplante
DISCUSIÓN
En nuestra población encontramos que los factores de riesgo generales de fractura no vertebrales (mayores y menores) en pacientes trasplantados renales fueron la edad avanzada del receptor y el sexo femenino, mientras que los factores de riesgo específicos fueron el mayor tiempo en diálisis, la mayor edad del donante y el déficit de 25OHD.
La incidencia anual y la acumulada es muy variable en los trabajos publicados, debido a la forma en que fueron descriptas las diferentes localizaciones de fracturas. Naylor K y col., en una revisión sistemática de incidencia y riesgo de fracturas encontraron un amplio rango de 3,3 a 99,6 fracturas por 1000 personas/año, mientras que la incidencia acumulativa a los 5 años fue de 0,85 a 27%.(7) Comparativamente en la población general de nuestro país, con edad similar al grupo de pacientes trasplantados estudiados, está descripto que 1 de cada 4 mujeres mayores de 50 años tienen densidad mineral ósea normal, 2 osteopenia y 1 osteoporosis. Las fracturas de cadera representan anualmente 34.000 fracturas en pacientes mayores de 50 años con promedio de 90 fracturas/día, con incidencia de 264 fracturas de cadera/100.000 personas año, siendo además en el mismo grupo etario la tasa de incidencia de fracturas de fémur proximal de 233,4 mujeres por cada 100.000 habitantes.(8)
No encontramos correlación con las diferentes causas de enfermedad renal y riesgo de fractura, principalmente la diabética como esta descripto en varios trabajos publicados,(9-10) a excepción de Opelz y Dohler donde observaron un déficit de asociación estadísticamente significativo en riesgo de fractura de cadera y diabetes.(11) Una de las explicaciones podría estar vinculada al bajo porcentaje de pacientes diabéticos en este grupo y a la tasa elevada de etiologías desconocidas.
Con respecto al riesgo de fractura asociado a la edad y sexo Nikkel et al.(5) reportaron que los receptores de 45 a 65 años tenían un mayor riesgo de fractura que los menores de 45 años y Opelz y et al.(11) en un análisis retrospectivo de United States Renal Data System (USRDS) de 68.814 pacientes durante 1988 a 1998 describieron que las pacientes mujeres y mayores de 60 años presentaban un riesgo estadísticamente significativo mayor de fractura de cadera.
La diálisis pretrasplante(12-14) aumenta considerablemente el riesgo de fractura y hospitalización durante los tres primeros años de trasplante disminuyendo posteriormente debido al manejo de la osteodistrofia renal, y a la disminución de dosis acumulativa de corticoides. En nuestro grupo el 62% de las fracturas no vertebrales se evidenciaron en los tres primeros años de trasplante y las fracturas mayores osteoporóticas en su totalidad (húmero, cadera y antebrazo) formaron parte de este grupo. Las fracturas vertebrales (que se encuentran dentro de las fracturas mayores osteoporóticas) no se evaluaron en este estudio ya que su presentación generalmente es asintomática y requiere al menos un método de imagen complementario para diagnosticarlas. En el año 2016 en nuestra institución se realizó evaluación de calcificaciones en pacientes trasplantados renales donde se incluía como técnica semicuantitativa una radiografía de columna dorsolumbar (con foco en D7-L3) y pudimos observar que el 27% de 268 pacientes presentaba algún grado de fractura vertebral con un porcentaje mínimo de fracturas sintomáticas vertebrales.(15)
Con respecto a la inmunosupresión se sabe que los corticoides fundamentalmente favorecen a la osteoporosis por disminución de la absorción de calcio intestinal con aumento de su excreción, disminución de la actividad osteoblástica ósea, aumento de la acción osteoclástica, supresión de gonadotrofinas y disminución de PTH siendo su retirada temprana o minimización causal de reducción del 30% de riesgo de fractura.(16) En este grupo de pacientes no evidenciamos riesgo de fractura con los diferentes esquemas de inmunosupresión, episodios de rechazo ni tratamientos con pulsos de esteroides. Es importante aclarar que nuestro protocolo de inmunosupresión desciende la dosis de corticoides a 4 mg al día + 60 del trasplante y no contamos con protocolos sin corticoides.
Se pudo observar que la edad del donante se relacionaba significativamente con aumento de riesgo de fractura asociada a mayor edad en receptores y deterioro de función renal (dato no mostrado) lo cual contribuye a la enfermedad ósea.
Con respecto a los parámetros de laboratorio observamos una relación directa con el déficit de 25OHD y riesgo de fractura a pesar de que no existen estudios con gran número de pacientes que demuestren un efecto benéfico estadísticamente significativo sobre el nivel de fractura.(17) Los receptores de trasplante renal tienen una alta incidencia de déficit de vitamina D especialmente en mujeres y eso aumenta la PTH.(18) Con respecto a esta última, no encontramos significancia con riesgo de fracturas en esta serie de pacientes y hasta el momento no se conoce el nivel óptimo en estadios 3a-5T (Grado de evidencia 2C),(19) como así también en biopsias óseas el hallazgo es muy heterogéneo e independiente en muchos de los casos de los valores de PTH.(20-21) La recomendación es intervenir cuando se observan valores en aumento o por arriba del nivel de acuerdo con la técnica utilizada.(19)
Una de las limitaciones de este trabajo fue la falta de valoración con técnicas complementarias, densitométricas u otras, en los pacientes estudiados, datos para tener en cuenta en futuros reportes.
CONCLUSIÓN
Conociendo los factores de riesgo de fracturas en pacientes trasplantados es imperioso considerar las medidas de prevención y tratamiento desde el pretrasplante siguiendo en el postrasplante inmediato con la minimización del uso de corticoides, el tratamiento del hiperparatiroidismo persistente, hipercalcemias, hipovitaminosis D como así también el uso de antiresortivos siempre con técnicas de valoración del estado óseo.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
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