ARTÍCULO DE REVISIÓN
Nefropatía por IgA. Revisión y conducta terapéutica a propósito de un caso clínico
Therapeutic management of an IgA Nephropathy case and disease review
Bruno Lococo1, Valeria Alberton2, Bernarda Fazzini1, Alejandra Smuclir Quevedo1, Diego Morales1, Ana Malvar1
1) Servicio de Nefrología, Hospital General de Agudos Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina (brunol@fibertel.com.ar)
2) Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General de Agudos Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina
Recibido en su forma original: 15 de enero de 2016
En su forma corregida: 21 de abril de 2016
Aceptación final: 29 de abril 2016
RESUMEN
La Nefropatía por Inmunoglobulina A (NIgA), también conocida como enfermedad de Berger, fue descrita por primera vez en 1968 por Berger e Hinglais. Se trata de una enfermedad heterogénea, tanto desde el punto de vista clínico, como histológico, caracterizada por la presencia de depósitos mesangiales de IgA. La clínica de presentación es extremadamente variable, pudiendo manifestarse desde microhematuria aislada hasta un deterioro agudo de la función renal por una glomerulonefritis extracapilar superpuesta. Inicialmente se la consideraba una entidad de buen pronóstico, pero con el paso del tiempo y a partir de un mayor conocimiento de la NIgA, se constató que la realidad era otra y que del 20 al 30% de los pacientes a los 20 años evolucionaban a la insuficiencia renal crónica (IRC) terminal y otro 20% mostraba una pérdida significativa de la función renal.
En el presente artículo se describe un caso clínico de un paciente en el que se detectan casualmente marcadores de daño renal en la orina, y en quien los hallazgos histológicos observados en la biopsia renal modificaron su pronóstico y la conducta terapéutica. A partir de este caso clínico se realiza una actualización sobre la Nefropatía por IgA.
PALABRAS CLAVE: nefropatía por inmunoglobulina A; IgA; enfermedad de Berger; patogenia; tratamiento
ABSTRACT
Inmunoglobulin A (NIgA) Nephropathy also known as Berger disease, was described for the first time in 1968 by Berger and Hinglais. It is a heterogeneous disease, not only from clinical point of view but also from the histologicalone. Characterized by the presence of IgA mesangials deposits. Clinical presentation is extremely variable and can vary from isolated microhematuria up to a severe damage of renal function due to superimposed extracapillary glomerulonephritis. Initially it was considered an entity with good prognosis, but over time and more knowledge about IgAN, it was shown that 20 to 30% of 20 years old patients evolved to end stage renal failure and other 20% had important renal function loss. In the present article we describe a case of a patient in whom we detected by chance renal damage markers in the urine, and then the histologic findings observed in renal biopsy, modified the prognosis and therapeutic procedure. From this clinical case, we performed an update on IgA Nephropathy.
KEYWORDS: immunoglobulin A nephropathy; IgA; Berger disease; pathogeny; theraphy
CASO CLÍNICO
Se trata de un paciente de 22 años, sin antecedentes previos, que en diciembre del año 2014, realizó un control de rutina con análisis de sangre y orina para su ingreso a la Universidad. En estos se encontró una proteinuria de rango no nefrótico (900 mg/24hs) y microhematuria de 5-8 eritrocitos por campo, con 90% de dismórficos. Se le realizó una ecografía renal que fue informada como normal.
Se lo derivó al Servicio de Nefrología del Hospital General de Agudos “Dr. Juan A. Fernández”, donde se lo estudió inicialmente con análisis de laboratorio, que arrojó los siguientes resultados: Hto: 42%, Glóbulos blancos: 6200 mm3 con fórmula conservada, Plaquetas: 234000 mm3, Coagulograma normal, Urea: 22 mg/dl, Creatinina: 0.90 mg/dl, Na: 141 mEq/l, K: 4.6 mEq/l, Glucemia: 90 mg/dl, TGO: 19 UI/l, TGP: 23 UI/l, Albúmina: 4 g/día, Globulinas: 3 g/%, Alfa1: 0,2, Alfa2: 0,6, Beta: 0,76, Gama: 1.23, FAN, Anti-ADN, ANCA C y P: negativos, C3: 106, C4: 19, Proteinuria de 24hs: 1 gr/24hs y Sedimento urinario: 5 eritrocitos por campo, 90% dismórficos. Se realizó una Punción Biopsia Renal percutánea, que fue informada de la siguiente manera:
1) Microscopia Óptica: Un cilindro de corteza renal que contiene hasta 22 glomérulos, uno globalmente esclerosado, los restantes muestran grados variables de expansión matricial e hipercelularidad mesangial. No se reconoce proliferación endocapilar. Coexiste engrosamiento irregular de paredes capilares y alteraciones podocíticas difusas. En 3 glomérulos se reconocen semilunas celulares segmentarias con disrupción focal de la cápsula de Bowman, en otro un foco de necrosis fibrinoide y en otro un foco de esclerosis segmentaria. Mínimo foco de atrofia tubular. No se reconoce fibrosis intersticial. Presencia de infiltrados intersticiales mononucleares en relación con las semilunas. Vasos sin particulares.
2) Inmunohistoquímica: IgA positiva, intensidad +++/+++, mesangial difusa, parietal segmentaria. IG e IgM negativos, C3 positivo, intensidad ++/+++, mesangial difuso, C1q y fibrinógeno negativos.
3) Diagnóstico: Nefropatía por IgA (Clasificación de Lee: grado III (27% de los glomérulos con esclerosis global o segmentaria o semilunas). Score Glomerular: 6/18, Score Tubulointersticial: 2/24, Score Vascular: 0/18, Score Histológico: 8/60. Clasificación de Oxford: M1E0S1T0.
DISCUSIÓN DEL CASO CLÍNICO
Sobre este caso clínico se discutieron básicamente dos puntos, si debía o no realizarse la Punción Biopsia Renal, y si se decidiera tratarlo ¿cuál sería el mejor tratamiento a realizar? Consideramos que en todo paciente con proteinuria, acompañada de microhematuria dismórfica, la biopsia renal debe realizarse, fundamentalmente para evaluar el pronóstico y el eventual tratamiento.
En este paciente la presencia de proteinuria de 1 gr/24hs. con un sedimento con 5 (cinco) eritrocitos por campo, hicieron suponer como primer diagnóstico presuntivo que tuviera una NIgA, otros diagnósticos diferenciales podrían ser enfermedad por Anticuerpo-Anti-Membrana Basal Glomerular (MBG), Síndrome de Alport, Glomerulonefritis Proliferativa Mesangial no IgA, o Enfermedad de Fabry como las más frecuentes. El hecho que la creatininemia fuera normal no necesariamente indicaba que el paciente tuviera lesiones histológicas benignas. La biopsia mostró un grado 3 de la clasificación de Lee, con un porcentaje de semilunas segmentarias (< del 15%), pero con disrupción de la cápsula de Bowman y necrosis fibrinoide, por lo cual, si bien por la clínica este paciente se hubiera tratado sólo con dieta hipoproteica e IECA, por la biopsia se decidió administrarle meprednisona, a una dosis de 60 mg/día.
Aunque las recomendaciones actuales de tratamiento de la NIgA se basan en parámetros clínicos, la forma histológica agresiva, que presentaba el paciente, nos llevó a utilizar un esquema con meprednisona 1mg/kg/día por medio durante seis meses.
REVISIÓN DE LA NEFROPATÍA POR IGA
Epidemiología
La NIgA es la causa más frecuente de glomerulonefritis primaria en la mayoría de los países del mundo. Aunque se puede presentar a cualquier edad, el pico de incidencia ocurre entre la segunda y tercera década de la vida; raramente afecta la raza negra y ocurre con mayor frecuencia en países asiáticos y de raza blanca. La prevalencia en la biopsia renal de la nefropatía por IgA es en Estados Unidos del 5%, en Europa del 15%, y en Japón del 30%. En un estudio realizado en China, sobre 13.519 biopsias renales, la NIgA constituyó el 45% de las glomerulonefritis primarias. En los Estados Unidos se producen 10 casos por cada millón de personas por año, siendo la NIgA responsable del 1-3% de los pacientes con nefropatía terminal, tanto en los Estados Unidos como en Europa.(1-3)
Etiología
Al tratarse de una enfermedad de elevada prevalencia, se han descrito múltiples enfermedades asociadas, muchas con escasa relación causal y sin base fisiopatológica4-5.
La causa secundaria más frecuente de NIgA es la cirrosis (secundaria a abuso de alcohol, virales, injuria tóxica, enfermedades biliares), pero también puede acompañar a enfermedades inflamatorias gastrointestinales (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa) y, a enfermedades autoinmunes (angeitis anquilosantes, artritis reumatoidea, artritis psoriásico, Síndrome de Reiter, Enfermedad de Behcet). (Tabla 1)
Tabla 1. Nefropatía por IgA primarias y secundarias
Fisiopatogenia
Para comprender la fisiopatogenia de NIgA es imprescindible hacer un repaso de ciertos conceptos básicos sobre inmunología.
La molécula de IgA está compuesta por dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas unidas por una región bisagra de 18 aminoácidos, la cual está fuertemente glicosilada. La molécula de IgA puede ser de dos clases: IgA1 e IgA2. La diferencia constitucional entre ambas formas reside justamente en la región bisagra, ya que ambas tienen distinta composición. Más del 85% de IgA sérica es monomérica, pero también circulan en menor proporción formas diméricas y poliméricas unidas entre sí por una cadena J. Una tercera forma de IgA dimérica es la forma secretora producida en las células de las mucosas. Las moléculas de IgA pueden circular en la sangre como grandes inmunocomplejos (IgA-IgA o IgA-IgG) o ligarse en los glomérulos a otras proteínas (fibronectina, properdina, etc.).(6-7)
Los pacientes con NIgA pueden presentar niveles séricos elevados de IgA1 y de inmunocomplejos de IgA. Sin embargo la mera detección en suero no implica que se depositen en el mesangio.(6-7)
El evento inicial en la patogénesis de NIgA lo constituye el depósito en el mesangio de IgA, predominantemente IgA polimérica de subclase IgA1, con codepósitos de IgG y C3, y menos frecuentes de C1q, estos últimos, cuando están presentes pueden relacionarse con mal pronóstico de la enfermedad.(6-7)
Los inmunocomplejos de IgA-IgA e IgA-IgG pueden activar el complemento por la vía alternativa y por la vía properdina. Como consecuencia, son frecuentes los depósitos de C3, C5 y properdina. Los depósitos mesangiales de IgA están asociados a la lectina y a la fracción del complemento CD4, lo cual podría tener un impacto negativo en el pronóstico. Esta activación del complemento produce un incremento de la migración de macrófagos y en la producción de citocinas inflamatorias y de factores de crecimiento.(6-7)
El estrés oxidativo podría tener un papel importante en pacientes que presentan formas progresivas de NIgA. Se ha descripto un aumento de la actividad de la lipoperoxidasa o del malonilaldehído y una disminución de antioxidantes como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa.(6-7)
Hay 4 elementos que pueden contribuir a determinar la severidad, el curso y la eventual evolución de NIgA en algunos individuos:
La generación de complejos inmune circulantes IgA, con características químicas y biológicas que favorecen los depósitos mesangiales.
La capacidad del sistema reticuloendotelial para remover eficazmente complejos inmunes patogénicos de IgA o de IgA1 pobremente glicosilada, que en la NIgA se encuentran alterados.
La afinidad de las células mesangiales para acumular IgA 1 pobremente glicosilada.
La tendencia renal, que al sufrir una injuria responde con glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial más allá de si se resuelve el proceso inflamatorio.(8-13)
Características de la IgA patogénica
Un incremento de los niveles plasmáticos de IgA solo, no es suficiente para producir depósitos mesangiales de IgA, por lo cual la NIgA debe producirse por un pool de moléculas IgA circulantes con tendencia a promover los depósitos en el mesangio. Sin duda hay más de un mecanismo que conduce a la producción patogénica de complejos inmunes circulantes de IgA,(8-13) entre los cuales se pueden mencionar los siguientes:
1) Sobreproducción en sangre de IgA aniónica y cadenas livianas lambda
2) Incremento en la cantidad en el suero de IgA polimérica
3) Gran incremento de IgA pobremente galactosilada
4) Alteraciones de IgA1 por sialilación(8-13)
El hallazgo más relevante concerniente a la fisiopatología de esta glomerulopatía es el aumento de IgA pobremente galactosilada en la NIgA, como en la Púrpura de Scholein-Henoch, tanto en la circulación como en el mesangio. El incremento de IgA1 pobremente galactosilada se puede encontrar sólo en el suero o como inmuno-complejos antígeno-anticuerpos con anticuerpos IgG, que actúan directamente sobre el residuo de N-acetylgalactosamina en la región IgA1. Ambos mecanismos favorecen la generación de macromoléculas de IgA1 e IgA-inmunocomplejos, los cuales se depositan en el mesangio. Se ha identificado un defecto enzimático en linfocitos B inmortalizados y circulantes, la deficiencia de la C1B3Gal-T, una enzima clave en la glicosilación de la región bisagra de la IgA. Se desconoce cuál es el factor desencadenante de este defecto ya que no se han podido evidenciar antígenos víricos, bacterianos, fúngicos o alimentarios asociados. Se ha postulado que el defecto primordial residiría en la respuesta inmunitaria que se produce en las mucosas frente a antígenos externos, es decir, un defecto en la “tolerancia inmunológica”, en otras palabras, el defecto no estaría en la glicosilación de la IgA, sino en un aumento en suero de la IgA de tipo mucoso, relacionado posiblemente con una migración de linfocitos B desde las mucosas a la medula ósea, donde producirían “normalmente” la IgA pobre en galactosa. De ser esto cierto se abrirán nuevas posibilidades terapéuticas.(13-14)
Por último, hay pruebas que indican que el suero de un individuo que presenta un aumento de IgA pobremente galactosilada se debe más a un factor adquirido que hereditario.(18)
Formas clínicas de presentación de la Nefropatía por IgA
Esta glomerulopatía puede presentarse como: (Tabla 2)
1) Hematuria. Aproximadamente entre un 40 a 50% de los casos se presentan con uno o más episodios de hematuria, usualmente precedida de infecciones del tracto respiratorio superior.
2) Hematuria y proteinuria de rango no nefrótico. Entre un 30 a un 40% se presenta con hematuria y proteinuria de rango no nefrótico que pueden estar asociadas a hipertensión arterial y deterioro de la función renal.
3) Síndrome nefrótico. Presentación infrecuente, solamente un 5% de los casos pueden encontrarse en la biopsia renal tanto lesiones severas (esclerosis glomerular, semilunas, atrofia tubular, fibrosis intersticial, compromiso vascular), como proliferación mesangial leve y fusión de los podocitos, similar a una lesión por cambios mínimos.
4) Síndrome nefrítico. Entre un 8 a 10% de los casos.
5) Insuficiencia renal aguda. Entre un 5 a un 8% de los casos, los cuales pueden deberse a dos causas:
Tabla 2. Frecuencia de alteraciones de laboratorio y clínicas en la Nefropatía por IgA
Anatomía patológica de la Nefropatía por IgA
El diagnóstico de NIgA depende exclusivamente del análisis de la biopsia renal, mediante la cual se hacen evidentes los depósitos mesangiales de IgA. En la microscopia óptica las lesiones pueden ser desde mínimas hasta una glomerulopatía con semilunas o glomeruloesclerosis con intensa atrofia tubulointersticial. Los hallazgos histológicos dependen del momento en la evolución de la enfermedad en que es obtenida la biopsia renal. En estadios iniciales de la enfermedad y ante una presentación clínica pobre, el tejido renal puede ser normal. En más del 60% de las biopsias de esta patología la alteración característica es la lesión mesangial, con aumento tanto del número de células (proliferación) como de la matriz extracelular (expansión), y suele afectar a todos los glomérulos. En algunos casos puede haber proliferación endocapilar, lesiones esclerosantes, incluso adherencias a la cápsula de Bowman y en casos de evolución más grave pueden observarse semilunas que pueden afectar más del 50% de los glomerulos, atrofia tubular y fibrosis intersticial severa y daño vascular que puede estar relacionado con cambios secundarios debidos a la HTA: fibrosis de la íntima, hialinosis e hipertrofia de la media.(18) (Tabla 3)
Tabla 3. Hallazgos de la microscopía óptica
Los depósitos mesangiales de IgA se diagnostican por inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa. La IgA que predomina es la IgA1. La IgA puede ser la única inmunoglobulina detectada, o bien estar acompañada de otras inmunoglobulinas y/o complementos; no obstante la IgA debe ser dominante o codominante y su intensidad deber ser mayor, su distribución debe incluir la presencia en el mesangio y no siempre depósitos en las paredes capilares. (Tabla 4)
Tabla 4. Hallazgos de la microscopía de inmunofluorescencia
En la microscopía electrónica es posible identificar depósitos inmunitarios mesangiales y paramesangiales que caracterizan a esta enfermedad. El patrón más frecuente es el hallazgo de depósitos electrodensos pequeños, alargados y localizados en el subendotelio, que se extienden a la matriz mesangial, en un número variable de casos; los depósitos pueden ser subepiteliales o intramenbranosos, sobre todo en aquellos pacientes con proteinuria de rango nefrótico. (Tabla 5)
Tabla 5. Hallazgos de la microscopía electrónica
CLASIFICACIONES ANATOMOPATOLÓGICAS DE LA NEFROPATÍA POR IGA
Clasificación de Lee HS (2005)
La clasificación de Lee se utiliza habitualmente para estadificar la NIgA en grados histológicos (Tabla 6). Es un método simple, fácil de reproducir y útil para predecir la evolución, aunque esta clasificación toma sólo en cuenta las lesiones glomerulares. El Score de Radford fue utilizado como un complemento de la clasificación de Lee, ya que considera las alteraciones primarias y arteriolares graduadas semicuantitativamente, además de las glomerulares y túbulo-intersticiales.(9)
Tabla 6. Clasificación de Lee HS
Clasificación de Oxford (2009)(19-22)
La clasificación de Oxford es un consenso realizado por Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society (Sociedad Internacional de Patología Renal y el Grupo de Trabajo Internacional de Nefropatía por IgA). Se tomaron solamente 4 parámetros anatomopatológicos: hipercelularidad mesangial, glomeruloesclerosis segmentaria, hipercelularidad endocapilar, fibrosis intersticial, y atrofia tubular. (Tabla 7)
La hipercelularidad mesangial, glomeruloesclerosis segmentaria y la atrofia tubular/fibrosis intersticial son predictivos de progresión en la patología renal en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o bloqueantes de los receptores de la angiotensina (ARB), pero no lo son en pacientes tratados con corticoides.
Tabla 7. Clasificación de Oxford
Tanaka S y col.(24) publicaron un Score para estimar a cinco años el riesgo de evolucionar a una Insuficiencia Renal Crónica (IRC) tomando como medida dos parámetros clínicos, filtrado glomerular y excreción de proteínas urinarias en 24 hs. y tres de los cuatro criterios anatomopatológicos de la clasificación de Oxford:
Los pacientes con un Score menor de 8 puntos tuvieron un riesgo de 1% de evolucionar a la IRC a los 5 años. Los pacientes con un Score entre 8 y 15 puntos tuvieron una incidencia de menos del 25% de evolucionar a la IRC a los 5 años. Los pacientes con un Score entre 15 y 22 puntos tuvieron una incidencia entre 25 y 50% de evolucionar a la IRC a los 5 años. Los pacientes con un Score mayor de 22 puntos tuvieron una incidencia mayor al 50% de evolucionar a la IRC a los 5 años.
Metenamina plata 200X: semiluna celular segmentaria
IgA positiva intensidad +++/++++, mesangial difusa parietal segmentaria
Pronóstico de la Nefropatía por IgA(25-27)
Los pacientes con NIgA que presentan una proteinuria <1gr/d, usualmente tienen un bajo riesgo de progresión a la falla renal, si bien si con el paso del tiempo aumenta la proteinuria, la evolución a la insuficiencia renal será más frecuente.
Usualmente la caída del filtrado es de 1 a 3 ml/minuto por año y esto no se asocia en el corto tiempo con la elevación de la concentración de creatinina en sangre; de esta manera una creatinina normal no necesariamente indica que la enfermedad está estable. En varios estudios se evaluó la progresión de la enfermedad renal con biopsias renales, en un trabajo se repitió la punción biopsia renal a los 5 años a 73 pacientes con proteinuria persistente y creatinina normal, la mejora histológica ocurrió en un 4%, un 41% permaneció estable y un 55% mostraba progresión de la lesión a nivel glomerular, vascular y túbulo-intersticial.
Los predictores clínicos de progresión a la IRC en los pacientes con diagnóstico de NIgA son creatinina elevada al diagnóstico, presencia de hipertensión arterial y proteinuria mayor de 1gr/día.(24-26) Los marcadores histológicos de progresión son a presencia de semilunas, de depósitos inmunes en los capilares glomerulares en adición a los depósitos mesangiales que están en todos los pacientes, y de marcadores de cronicidad como la glomeruloesclerosis, la atrofia tubular, la fibrosis intersticial y las lesiones vasculares.
También se han descrito predictores genéticos de progresión. Así, se han sugerido algunas asociaciones genéticas como marcadores de mal pronóstico de sobrevida renal en la NIgA. En algunos estudios la progresión de la enfermedad renal parece estar asociada con el genotipo DD del gen de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), lo cual se asocia con altos niveles en plasma de ACE comparado con otros pacientes con el genotipo DI o II, sin embargo, en otros estudios no han encontrado correlación. En un estudio en China con 425 pacientes y sus familiares que presentaban un polimorfismo del gen megsin (proteína sérica inhibidora de la expresión del mesangio) que parece estar asociado con una rápida elevación de la creatinina y correlacionarse con un aumento de la expansión y proliferación mesangial.
Existen otras causas que pueden contribuir a la progresión de esta nefropatía, como los siguientes factores de riesgo cardiovascular: obesidad, hipertrigliceridemia, hiperuricemia y tabaquismo. Torres y col. (1988) encontraron que el 60% de los pacientes que mostraban una disminución en orina de la razón EGF/MCP1 (urinary epidermal growth factor/monocyte chemotactic peptide-1) progresaban a la IRC en un promedio de 84 meses.
En general se acepta que entre un 20 a 30% de los pacientes con NIgA pueden progresar a una IRC terminal. La sobrevida renal acumulativa sería del 89% después de los 5 años, del 81% después de los 10, del 74% después de los 15, y del 65% después de los 20 años.(24-26) (Tabla 8)
Tabla 8. Predictores de progresión de enfermedad
Diagnósticos Diferenciales(28)
El diagnóstico de NIgA usualmente es sencillo. Existen pocas enfermedades glomerulares en las cuales el depósito de IgA es dominante o co-dominante en el tejido renal.
Tratamiento
Al entender que la NIgA es una enfermedad mediada por inmunocomplejos, el objetivo terapéutico es disminuir la respuesta inmune anormal y actuar sobre la proliferación celular, la inflamación y la glomeruloesclerosis.(28)
Desde la descripción de esta glomerulonefritis se han utilizado distintos agentes terapéuticos, la mayoría sin éxito, los cuales pueden dividirse en cuatro grupos según su mecanismo de acción:
1) Prevención o reducción de la exposición a antígenos exógenos: reducción de antígenos de la dieta (dieta libre de gluten o bajas en antígeno); remoción del foco infeccioso que se comporta como un antígeno (tonsilectomía); modificación de la permeabilidad de la mucosa (sodio cromoglicato, 5-ácido amino salicílico). Ninguno de estos tres tratamientos mostró evidencias de mejora de la enfermedad.
2) Agentes que actúan sobre la respuesta inmune y la inflamación: reducción de los niveles de IgA en el suero (Difenilhidantoína), no se usa actualmente; imunosupresores/inmunomoduladores (glucocorticoides, inhibidores de la calcineurina, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetil, anticuerpos Monoclonales, ACTH; disolución de complejos inmunes (Danantizol), no se usa actualmente; anti-inflamatorios (glucocorticoides, aceite de pescado, IECA, ARBs).
3) Agentes que actúan sobre las alteraciones de la coagulación/trombosis: inhibidores de la agregación plaquetaria (aspirina, dipiridamol, etc.); anti-coagulación (heparina, warfarina). Se prescriben cada vez menos, ya que los riesgos superan los beneficios en la progresión de la enfermedad.
4) Agentes anti-proteinúricos: inhibidores de la enzima convertidora (IECA); bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARBs).
La indicación del tratamiento debe basarse en la forma de presentación de la NIgA y en relación con la anatomía patológica. Las cuatro maneras de presentación son: a) hematuria aislada; b) hematuria y proteinuria (con función normal o deterioro de la función renal); c) síndrome nefrótico; d) falla renal aguda o glomerulonefritis rápidamente progresiva.(27)
La hematuria aislada es una manera frecuente de presentación de la Nefropatía por IgA, detectándose como parte de un programa de screening o en un control médico donde se analiza sangre y orina.
Actualmente hay mayor consenso en indicar la realización de una biopsia renal en pacientes con microhematuria dismórfica con o sin microalbuminuria, pero debe ir acompañada de microscopía electrónica para poder diagnosticar enfermedades que pueden presentar solamente microhematuria con o sin microalbuminuria, y ser normal en la microscopia óptica y de inmunofluorescencia, por ejemplo Enfermedad de Membrana Basal Delgada. Usualmente la anatomía patológica es favorable (estadio 1 o 2 de la Clasificación de Lee), sin embargo estudios recientes han mostrado algún tipo de discordancia entre la clínica y la anatomía patológica, pudiendo presentar ésta inflamación túbulo-intersticial (tubulitis), necrosis fibrinoide, algún grado de esclerosis glomerular, y semilunas segmentarias, por lo cual en estos casos se discute si se utiliza solamente terapia no inmunosupresora (IECA) o acompañada de terapia inmunosupresora (corticoides).(29-31)
En pacientes con hematuria aislada, microalbuminuria negativa, función renal normal sin hipertensión, y estadio 1 o 2 de la Clasificación de Lee, se aconsejan controles cada 3 a 6 meses para evaluar microhematuria, microalbuminuria o proteinuria, y función renal.
En pacientes con proteinuria entre 500 a 1000 mgr/24hs, con función renal normal y una NIgA estadio 1 o 2 de la Clasificación de Lee, la indicación es utilizar IECA sola o asociada a ARB. Estos tienen como función disminuir la progresión de la enfermedad a la IRC por dos caminos, reducir la presión arterial sistémica, o reducir la presión intraglomerular, con lo cual baja la proteinuria y la injuria glomerular secundaria.(32-33)
La discusión es si IECA y ARB juntos potencian el efecto antiproteinúrico o si la terapia combinada no ofrece ventajas en relación a la monoterapia. Se han publicado varios meta-análisis, que mostraron que el uso combinado sobre el uso de una sola droga produce una reducción de la proteinuria de un 18 a 25% más que la monoterapia.(32-35) Donadio(36) en un trabajo de 2004 sugiere utilizar en forma conjunta IECA y ARB, el aceite de pescado actuaría como anti-inflamatorio, lo cual disminuiría la proteinuria y tendría efectos beneficiosos a nivel cardiovascular; posteriormente la mayoría de los trabajos mostraron la poca utilidad en la NIgA del aceite de pescado.
En los pacientes con proteinuria entre 1 g/día hasta 3.5 g/24 hs sin síndrome nefrótico, con función renal normal, y lesiones anatomopatológicas leves a moderadas, Clasificación de Lee estadios 1 y 2, se aconseja utilizar IECA y/o ARB más meprednisona.
Pozzi y col.(39-40) en un estudio randomizado realizado en Italia sobre 86 pacientes adultos con proteinuria moderada (1 a 3.5 gr/día), con función renal normal o leventemente aumentada (creatinina media de 1mg/dl), divididos en dos grupos (terapia de soporte sola o acompañado con corticoides: 1 gr. intravenoso de metilprednisolona 3 días consecutivos los meses 1, 3 y 5, combinado con prednisolona 0.5 mg/kg/día, días alternos durante 6 meses). A los 5 y 10 años de seguimiento, los pacientes tratados con corticoides tuvieron una incidencia menor a progresar a la IRC (2% vs 21% a los 5 años, 2 vs 30% a los 10 años).
Manno C y col.(41) en un estudio randomizado que se efectuó en Italia sobre 97 pacientes con NIgA, con proteinuria mayor de 1 gr/día (media 1.6 g/día) y filtrado glomerular mayor de 50 ml/m, divididos en 2 grupos: uno recibió ramipril y 6 meses de prednisona (0.8 a 1mg/kg/día por dos meses y luego se iba reduciendo cada mes 0.2 mg/kg/día durante los próximos 4 meses); el segundo grupo recibió únicamente ramipril. El grupo que recibió prednisona redujo la velocidad de incremento de la creatinina y el progreso de la insuficiencia renal, en comparación con el grupo que recibió sólo ramipril (4% vs 27% a los 8 años de seguimiento).
En pacientes que persisten con igual cuadro a pesar de la medicación con meprednisona luego de 6 meses, o en aquellos con similar cuadro clínico y de laboratorio pero con daños histológicos moderados a severos, con evidencias histológicas de severa, inflamación activa (semilunas en formación), acompañados de esclerosis focal y segmentaria o global, con compromiso túbulo-intersticial (Clasificación de Lee, estadios 3 y 4), o en los que presentan un rápido deterioro de la función renal, se sugiere utilizar terapia combinada.
En un trabajo de Ballardie FW y col.(42-43) de 2 años de duración, se comparó un grupo placebo vs. otro grupo que recibió prednisona 40 mg/día, más ciclofosfamida (1.5 mg/kg/día) en los 3 primeros meses, reemplazando luego la ciclofosfamida por azatioprina (1.5 mg/kg/día). Participaron del estudio 38 pacientes con NIgA con deterioro de la función renal leve a moderado (creatinina 1.5 a 2.8 mg/dl), sin semilunas en la biopsia renal. A los pacientes hipertensos se les indicó tratamiento anti-hipertensivo, no siendo necesario que se haya utilizado IECA y/o ARB. Comparando con un grupo control, los pacientes tratados tuvieron una significativa reducción de la excreción de proteinuria durante los primeros 6 meses (1.8 gr/24hs vs 4.4/día del grupo control) y la sobrevida renal fue significativamente más alta en el grupo tratado: al año 82% del grupo tratado vs 68% del grupo control, y a los 5 años 72% vs 6% respectivamente.
El uso de prednisona más azatioprina no parece tener mayor beneficio, comparándolo con el uso de prednisona sola. Un estudio multicéntrico randomizado, Pozzi C y col.(44), en el cual se trataron 207 pacientes con creatinina menor de 2 mg% y proteinuria mayor a 1 gr/24hs, el grupo 1 recibió solamente prednisona (3 días con pulsos de metilprednisolona en el mes 1, 3 y 5, y los demás días 0.5 mg/kg/día, en días alternos por 6 meses), y el segundo grupo recibió igual esquema de corticoides más azatioprina 1,5 mg/kg/día por 6 meses. El seguimiento fue de 4.9 años y no hubo diferencias de sobrevida renal ni de disminución de la excreción de proteínas entre los dos grupos. El grupo que recibió azatioprina tuvo mayor número de efectos adversos (17 vs 6%).
Sobre el uso del MFM(45-46) en la NIgA, hay 3 trabajos prospectivos randomizados que compararon el MFM vs. placebo (los 2 grupos recibieron IECA), no mostrando el grupo de MFM ser superior al grupo placebo en disminuir la progresión renal ni la proteinuria.
Los inhibidores de la calcineurina (Ciclosporina y Tacrolimus) se han utilizado en la NIgA en pequeñas series. El uso de estos agentes ha sido limitado en esta enfermedad por ser nefrotóxicos, contribuyendo al deterioro de la función renal, además la suspensión de la droga puede producir una recaída. Es importante recalcar que el uso de esta medicación en las glomerulonefritis primarias debe comenzar con una dosis de ciclosporina de 3.5 mg/kg/día y de tacrolimus de 0.05 a 0,1 mg/kg/día, y deben monitorearse los niveles una vez por mes, así como la función renal y la proteinuria.(45-46)
Los pacientes con NIgA pueden presentar insuficiencia renal aguda por dos causas: 1) por una injuria renal aguda con macrohematuria, que es precedida usualmente por cuadros infecciosos, principalmente respiratorios, que producen obstrucción tubular por cilindros eritrocitarios y/o con lesiones histológicas de necrosis tubular aguda inducida por la liberación de hierro por lisis de los glóbulos rojos en los túbulos, que en aisladas ocasiones pueden acompañarse de pequeñas semilunas segmentarias y a los pocos días de superado el cuadro infeccioso vuelve la función renal a la normalidad, sin macrohematuria; 2) porque la NIgA evolucione con una glomerulonefritis extracapilar, cuyo tratamiento es similar al de una glomerulonefritis extracapilar tipo 2 de otra causa.(42)
En pacientes con NIgA con un síndrome nefrótico, función renal normal, con o sin microhematuria, en la microscopía óptica presentan un patrón de cambios mínimos, en la inmunofluorescencia depósitos de IgA, y en la microscopía electrónica con fusión difusa de los podocitos, se los tratará como si fuese una glomerulopatía a cambios mínimos. En pacientes que presentan una creatinina mayor a 3 mg/dl, con glomeruloesclerosis de moderada a severa, con atrofia tubular y fibrosis túbulo-intersticial, no sería aconsejable utilizar inmunosupresores, se considera que las lesiones histológicas son irreversibles y sólo se les indicará tratamiento conservador. (Tabla 9)
Tabla 9. Tratamiento recomendado de acuerdo a la presentación clínica de la Nefropatía por IgA(57-69)
Embarazo y Nefropatía por IgA
La mujer embarazada con NIgA y filtrado glomerular mayor a 70 mil/min, no hipertensa, usualmente no modifica la función renal, y el embarazo cursa sin complicaciones, finalizando a término.(47-48) Cuando el embarazo cursa con deterioro de la función renal, hipertensión arterial y proteinuria mayor a 1gr/24 hs, aumentan los riegos de pre-eclampsia, parto prematuro, retardo de crecimiento intrauterino, y de polihidramnios.
Recurrencia de la Nefropatía por IgA en el trasplante renal
La recurrencia de la NIgA en el trasplante fue descrita por el mismo Jean Berger en 1975, la prevalencia de la recurrencia es muy variable, entre 12 y 53%.(3,5) Esta amplia variación radica en diferentes criterios para la indicación de una biopsia del riñón trasplantado, el tiempo transcurrido desde el trasplante, probablemente diferencias étnicas, y la proporción de trasplantes con donante vivo relacionado.
La aparición de microhematuria y proteinuria en el trasplantado renal durante el seguimiento a largo plazo puede obedecer a la recurrencia de la nefropatía de base, a una glomerulopatía de novo o un rechazo crónico del injerto. La práctica de una biopsia renal es imprescindible para el diagnóstico. El estudio con seguimiento más prolongado realizado en pacientes con NIgA ha mostrado una recurrencia de 18.7% a los 10 años, diagnóstico confirmado histológicamente con biopsia realizada por indicación clínica. Este tipo de seguimiento permite tan sólo el reconocimiento de formas sintomáticas y asintomáticas, pero no permite el reconocimiento de las formas silentes. La única forma de reconocer esta última entidad es por medio de la práctica de biopsia de protocolo, también denominada biopsia de seguimiento.
Recientemente se publicó un estudio efectuado con biopsias de protocolo obtenidas antes del segundo año post trasplante, que detectó recurrencia en el 33% de los casos, siendo la mitad formas silentes. Es decir, la recurrencia de la NIgA en el trasplante es frecuente y precoz, con el transcurso de los años las formas asintomáticas y sintomáticas se vuelven más frecuentes, pero no suelen aparecer episodios de macrohematuria; en casos de NIgA con proliferación extracapilar en el riñón nativo la probabilidad de recurrencia es mayor.
No puede afirmarse que existan claras asociaciones genéticas o del tratamiento inmunosupresor con la probabilidad de recurrencia. Hay quienes han asociado el trasplante con donante vivo relacionado con una mayor probabilidad de recurrencia, específicamente si hay una completa compatibilidad de antígenos HLA.
La recurrencia de la Nefropatía por IgA no tiene habitualmente impacto en la función renal, al menos durante los primeros 10 años post trasplante, sin embargo, en estudios basados en datos obtenidos de registros, la recurrencia de glomerulonefritis ocupa el tercer lugar dentro de las causas de pérdida de injerto renal. Los datos no son concluyentes, por lo que la NIgA no representa de ningún modo una contraindicación para el trasplante renal, tanto de donante vivo como de cadáver.(49-55)
CONCLUSIONES
La NIgA es la glomerulopatía de mayor prevalencia en el mundo. A propósito de un caso clínico, con un sedimento relativamente benigno, en el cual se confirma la presencia de NIgA, se concluye que siempre debería realizarse la punción biopsia renal en presencia de proteinuria (de cualquier nivel) y hematíes dismórficos en orina, dado que puede haber discordancia entre formas de presentación clínica aparentemente benignas y la histología renal.
Conflicto de interés: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
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Cómo citar este artículo: Lococo B, Alberton V, Fazzini B, Smuclir Quevedo A, Morales D, Malvar A. Nefropatía por IgA. Revisión y conducta terapéutica a propósito de un caso clínico. Rev Nefrol Dial Traspl. 2016; 36(2):103-7.
Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
ISSN 2346-8548 (electrónico) - ISSN 0326-3428 (impreso)
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