CASUÍSTICA
Síndrome Urémico Hemolítico por Escherichia Coli productora de toxina Shiga en un paciente pediátrico con trasplante renal
Uremic Hemolitic Syndrome induced by Escherichia Coli producer of Shiga toxin in a pediatric patient with renal transplant
Ana Paula Ramírez1, Marta L. Monteverde1, Juan P. Ibáñez1, Balbarrey Ziomara2, Josefina Sala2, Pedro Roldan3
1) Servicio de Nefrología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina (martamonteverde@gmail.com)
2) Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina
3) Servicio de Microbiología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina
Recibido en su forma original: 16 de octubre de 2015
En su forma corregida: 25 de octubre de 2015
Aceptación final: 2 de noviembre 2015
INTRODUCCIÓN
El Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) secundario a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) serotipo O157:H7 es una enfermedad endémica en Argentina según la Organización Panamericana de la Salud,(1) siendo en nuestro país, y en los niños la primera causa de Injuria renal aguda (IRA) y la segunda causa de Insuficiencia Renal Crónica (IRC).(2-3) Esta entidad clínica y anátomo-patológica se caracteriza por presentación aguda de daño renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, que puede afectar otros parénquimas como intestino, sistema nervioso central, páncreas, corazón e hígado.(4-5) Más del 90% de los pacientes afectados se recuperan en período agudo, aunque se han descrito secuelas renales a largo plazo hasta en el 25% de ellos.(6-7)
Según nuestro conocimiento aún no ha sido descrito en nuestro país casos de síndrome urémico hemolítico secundario a infección por Escherichia coli, productora de STEC luego del Trasplante Renal (TxR).
CASO CLÍNICO
Describimos el caso de un varón de 8 años de edad, sin antecedentes familiares ni perinatológicos de relevancia, quien a los 7 meses de vida se le diagnostica IRC secundaria a uropatía obstructiva. Requirió diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) desde el año hasta los 3 años de vida, cuando recibe un TxR de una ablación multi-orgánica de un donante cadavérico (DC) de 7 años de edad, fallecido por traumatismo craneoencefálico por caída de altura, compartiendo 3 antígenos HLA (1 A y 2 DR) (Tabla 1), y un tiempo de isquemia de 21,5 hs. Recibió como inmunosupresión de inducción timoglobulina (dosis acumulativa: 10 mg/kg) y como mantenimiento meprednisona, tacrolimus y micofenolato sódico. Evolucionó con retardo en la función del injerto requiriendo 13 sesiones de hemodiálisis, sin otras intercurrencias. Al egreso hospitalario su creatinina era de 0.6 mg/dl y su Filtrado Glomerular estimado (FGe) de 60 ml/min/1.738. Continuó estable en sus controles clínicos y de laboratorio alejados. (Tabla 2)
Tabla 1. Histocompatibilidad: método molecular-mediana o baja resolución
Tabla 2. Exámenes de laboratorio post-trasplante
A 3 años luego del trasplante consulto por vómitos, deposiciones desligadas no sanguinolentas, dolor abdominal y oligoanuria de 24 hs de evolución.
Presentaba decaimiento general y deshidratación leve, sin hipertermia y normo-tenso (TA: 107/67- Pc50-90 para sexo, edad y talla 9). Refería dolor en marco colonico. A la palpación abdominal, el implante renal era de consistencia normal. La ecografía renal mostraba un riñón trasplantado aumentado de ecogenicidad, menor diferenciación cortico medular y sin dilatación de la vía urinaria. La vejiga se la observaba vacía y de paredes engrosadas (12 mm). Al examen Doppler color se observaba solo vascularización central, en hilio, con un índice de resistencia (IR) de 0,98, e intrarrenal cercano al hilio de 0,85. El diámetro longitudinal del injerto era de 9.5 cm, de mayor tamaño que en controles anteriores.
En los exámenes de laboratorio se evidenció injuria renal aguda (creatinina sérica de 6 mg/dl y urea de 118 mg/dl), anemia hemolítica microangiopática: hemoglobina 9 g/l, hematocrito de 26,5% y esquistocitos ++/+++ en frotis de sangre periférica. La LDH era de 3361UI/L (VN: hasta 480 UI/L), Haptoglobina < 5 mg/dl (VN: 7.-372 mg/dl), prueba de Coombs directa negativa y plaquetopenia (30.000/mm3). El complemento sérico era normal (C3 94 mg/dl y C4 19 mg/dl). Las cargas virales para Epstein Barr y Citomegalo virus en sangre fueron no detectables. El parasitológico de materia fecal en fresco y seriado de fue negativo. En el coprocultivo se detectó Eschirichia Coli 0157H7, STECT2 por reacción de cadena de polimerasa.
Dado el fallo renal anúrico y la sospecha de rechazo agudo desencadenado probablemente por lesión del endotelio vascular al día 1 de internación se efectuó biopsia renal del injerto. El informe histopatológico por clasificación de Banff 2007, actualizada al 2009 10 fue de rechazo agudo celular Banff IIa y microangiopatía trombótica. También se encontraban hallazgos histológicos compatibles con rechazo agudo mediado por anticuerpos. El puntaje semicuantitativo de lesión (graduación 0-3) fue: glomerulits:3, tubulitis:1, arteritis de la íntima:2, inflamación intersticial mononuclear:1, hialinosis arteriolar:0, glomerulopatía del trasplante:0, atrofia tubular:2, fibrosis intersticial:2, ensanchamiento vascular fibroso de la íntima:0, aumento de matriz mesangial:2, capilaritis peritubular:2. Imágenes de despegamiento endotelial en capilares glomerulares, arteriolas y arterias. La inmunofluorescencia mostraba: IgG e IgA negativa; IgM: depósitos en membrana basal capilar y mesangio ++-+++/++++; C3 trazas en mesangio en aislados glomérulos y +/++++ en pared de arteriolas. C1q Fibrinógeno + en MB capilar y trombos en glomérulos y arteriolas. C4d no evaluable en dos determinaciones, dado que el material para inmunofluorescencia fue insuficiente para diagnóstico.
Microangiopatía trombótica y mesangiolisis glomerular en la biopsia renal
En suero se encontraron anticuerpos anti HLA clase I y II específicos contra el donante con la técnica de Luminex: HLA A31, HLA A68, HLA B35 y anti HLA DQ7, DQ8 y DQ9.
Debido a que en el laboratorio clínico de rutina no se tipifican los antígenos HLA DQ, del donante, la positivización de anticuerpos para HLA DQ se consideró como presencia de anticuerpos donante-especifico (Tabla 3). Con el hallazgo en suero de anticuerpos anti HLA donante específico, y de daño histológico en la microvasculatura renal (glomerulitis, tubulitis, arteritis, infiltrado intersticial mononuclear, capilaritis peritubular, y microangiopatia trombotica), se hizo diagnóstico de rechazo agudo vascular y celular. Se indicó tratamiento con Timoglobulina, en dosis acumulativa de 5mg/kg, 12 sesiones de plasmaferesis con reposición de albumina con el objeto de remover alloanticuerpos y Gammaglobulina endovenosa (2g/kg) como medicación inmunomoduladora y de tratamiento para el rechazo. La evolución clínica fue favorable. Al egreso hospitalario su creatinina sérica era de 1 mg/dl y su FGe: 40 ml/min/1.73 m2. No presentaba secuelas neurológicas. Los valores de plaquetas y LDH en sangre fueron normales. Los Ac anti HLA clase I y II se negativizaron luego del tratamiento antirechazo. El Tacrolimus no se discontinuo durante esta intercurrencia. Actualmente su creatinina es 0.9 mg/dly su FGe 48 ml/min/1.73 m2.
Tabla 3. Especificidad de anticuerpos Anti-HLA por Luminex
*Se consideran positivos valores de intensidad de fluorescencia mayores de 1500
DISCUSIÓN
Describimos un paciente, que cursando su tercer ano pos-TxR, y con un injerto con buena función renal, presento un episodio de rechazo agudo mixto, vascular y celular, posterior a una infección enteral por E.Coli productora de toxina de Shiga con desarrollo de SUH, recuperación posterior de la función renal, y buena respuesta al tratamiento anti rechazo.
Comparado con otros trasplantes de órganos sólidos, como el intestino y el pulmón, el trasplante renal se asocia a menor riesgo de infecciones.(11) Este “menor riesgo”, refleja por un lado la naturaleza electiva de dicho trasplante y por otro lado, un mejor estado clínico y nutricional del receptor. La infección en pacientes trasplantados renales, sin embargo, sigue siendo una causa importante de morbilidad, y en los pacientes pediátricos, la causa de muerte más frecuente.(12)
En pediatría el 90% de los casos de SUH se presentan luego de una infección gastrointestinal causada por la bacteria Escherichia Coli productora de toxina de Shiga, generalmente el serotipo 0157, toxina codificada por un bacteriófago, y responsable de daño al endotelio vascular. Tres a ocho días después de la infección, 10-15% de los niños afectados desarrollan SUH.(13)
En relación con la fisiopatología de dicha enfermedad, en la toxina STEC se describen dos subunidades, A y B. Esta última se une a receptores glicolípidos de la superficie celular, como la globotriosilceramida (GB3), que está altamente expresada en células tubulares del riñón, cerebro, intestino y endotelio vascular en general.(14) La unión de la subunidad B de la STEC a la GB3 genera una cascada de señales, con expresión de quimocinas y moléculas de adhesión, activación del complemento, reclutamiento de leucocitos y formación de trombos.(15-17) Las cepas STEC productoras de toxina de Shiga 2 (TxS2) determinan formas de enfermedad más severas que las causadas por las producidas por la toxina 1 (TxSx1), no existen tratamientos directos para esta enfermedad.(18) Los pacientes con SUH por TxS desarrollan anticuerpos neutralizantes, que persisten durante largo tiempo, protegiéndolos de recurrencias.(19)
El SUH atípico (SUHa), término utilizado para describir un episodio de SUH no asociado a STEC, constituye en niños el 5-10% de los episodios de SUH, pero la mayoría de los SUH son diagnosticados en adultos. Esta forma de SUH es una enfermedad por desregulación del sistema del complemento, sistema de defensa antiquísimo, parte de la inmunidad innata, que puede ser activado por tres vías diferentes: la vía clásica (por unión de complejos inmunes), la vía de la lectinas (por unión de microorganismos) y la vía alterna. Estas tres vías convergen en el clivaje del componente C3 del complemento. En condiciones de normalidad las células del huésped están protegidas de la destrucción celular mediada por dicho sistema, por proteínas regulatorias solubles y asociadas a la membrana. Mutaciones en los genes que codifican estas proteínas del sistema del complemento predisponen al desarrollo de SUHa. El 60% de los pacientes con SUHa portan mutaciones en los genes que dichas proteínas regulatorias de la vía alterna. Estas anomalías resultan en una activación permanente del complemento en la superficie del endotelio, con daño al tejido sano.(20)
Al examen histopatológico, el SUH típico se manifiesta como una microangiopatía trombótica glomerular (MAT), con daño endotelial caracterizado por tumefacción (endoteliosis) y desprendimiento de la membrana basal con detritus que se acumulan en el espacio subendotelial, micro trombos intravasculares y un fenotipo endotelial pro-coagulante.(21-22)
En las MAT, el sistema del complemento y la cascada de coagulación están estrechamente relacionados.(23) Ambos sistemas se componen de proteasas de serina, algunas de las cuales tienen estructuras similares.(24) Se ha demostrado in vitro que la toxina de Shiga se une al factor H activo, junto a la superficie de la célula, e inhibe su actividad protectora sobre la activación del complemento.(25) La TxS disminuye la expresión endotelial de Cd59, glicoproteína anclada a la membrana plasmática de células de túbulo contorneado proximal y endotelio glomerular, que se une a los componentes C8 y C9 del complemento, limitando la incorporación de C9 al complejo de ataque de membrana; esta regulación de la toxina contribuye a la activación del complemento y a la destrucción celular.(26)
Como hallazgo clínico, Fang y col. describieron en una niña de 4 años de edad, con SUH STEC positivo, una mutación en la proteína A304V, en el dominio transmembrana hidrofóbico de la proteína “cofactora” de membrana (MCP) CD46, proteína que en condiciones de normalidad es “cofactora” del Factor I, proteasa que inactiva a C3b y C4b limitando su clivaje.(27) Si bien esta asociación puede ser considerada como evidencia de un SUH por STEC, que en su fisiopatología se objetiva la activación del sistema del complemento, también puede ser el caso de un paciente con una gastroenteritis por toxina de Shiga, que desencadena un SUHa, en alguien genéticamente susceptible a desarrollarla.
Luego del trasplante renal, una microangiopatía trombótica puede diagnosticarse clínicamente en varias situaciones: 1) en un paciente con SUH atípico recurrente, mediado por alteraciones en factores inhibitorios de la actividad del complemento;(28) 2) acompañando al rechazo mediado por anticuerpos;(29) 3) o asociada a toxicidad por drogas inmunosupresoras como los inhibidores de la calcineurina (ICN) y también por inhibidores de la vía metabólica del mTor (mammalian target of rapamycin).(30) La distinción entre una MAT por toxicidad medicamentosa y rechazo vascular es dificultosa. Solo se llega a un correcto diagnóstico por una biopsia precoz, una buena correlación clínica, el monitoreo inmunológico de anticuerpos contra los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, y la suspensión de la droga implicada en el caso de sospecha de MAT secundario a nefrotoxicidad medicamentosa.
En el paciente que describimos, el ICN no se discontinuó. En el suero se detectaron anticuerpos anti HLA donante especifico y en la biopsia renal injuria a la microvasculatura renal. Su función renal mejoro luego del tratamiento anti-rechazo, y no se evidenciaron en el seguimiento anticuerpos por la técnica de luminex.
En conclusión, presentamos el caso de un paciente trasplantado renal que luego del trasplante desarrolla un SUH típico, secundario a Eschirichia Coli productora de toxina de Shiga, asociado a rechazo vascular y celular con buena respuesta al tratamiento anti rechazo, remisión clínica de la MAT y recuperación de la función renal. Dado que la Argentina es considerada área endémica de infección por Eschirichia Coli productora de STEC, el primer diagnóstico a considerar es SUH típico, entidad en la cual más del 90% de los afectados se recuperan luego de la enfermedad aguda.(6-7)
Una limitación de este caso es que, si bien este niño tuvo una malformación de la vía urinaria como causa de insuficiencia renal crónica terminal, y desarrollo pos trasplante un SUH típico, será necesario realizar la secuenciación de genes del complemento asociados a SUHa con búsqueda de mutaciones para poder excluir un SUHa desencadenado por una infección a Eschirichia Coli productora de toxina de Shiga, en un paciente con una alteración en la regulación de su sistema del complemento.
Conflicto de interés: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
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Cómo citar este artículo: Ramírez AP, Monteverde ML, Ibáñez JP, Ziomara B, Sala J, Roldan P. Síndrome Urémico Hemolítico por Escherichia Coli productora de toxina Shiga en un paciente pediátrico con trasplante renal. Rev Nefrol Dial Traspl. 2015; 35(4):202-7.
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