ARTÍCULO ESPECIAL
Tasa de filtración glomerular medida y estimada. Numerosos métodos de medición (Parte I)
Measured and estimated glomerular filtration rate. Numerous methods of measurements (Part I)
Jaime Pérez Loredo†, Carlos A. Lavorato1, Armando Luis Negri2
1) Universidad Católica Argentina, Buenos Aires, Argentina (carlosalbertolavorato@gmail.com)
2) Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina
Recibido en su forma original: 23 de julio de 2015
En su forma corregida: 6 de agosto de 2015
Aceptación final: 11 de agosto de 2015
RESUMEN
El resultado de observaciones epidemiológicas inicia en la actualidad una reevaluación del ácido úrico en diferentes enfermedades metabólicas, enfermedad Una pérdida de la mitad de la masa renal no necesariamente tendrá la mitad de la TFG, es decir, no hay una correlación exacta entre la reducción de masa renal y la pérdida de función renal.
La tasa de filtración glomerular (TFG) es un índice necesario para diagnóstico, seguimiento de pacientes con deterioro de la función renal, chequeos epidemiológicos, ajuste de dosis de drogas nefrotóxicas o de eliminación renal, estadificación de la enfermedad renal crónica, etc.
En esta actualización se analiza brevemente los principales métodos utilizados con el fin de estimar el filtrado glomerular, algunas de sus fortalezas y debilidades. El empleo de la tasa de filtración glomerular estimada en estudios epidemiológicos ha contribuido a generar controversias de envergadura que más que resultar en un avance científico, han producido larguísimas discusiones como producto de sofismas y desvíos por estos cálculos.
Debería replantearse el aplicar ecuaciones de estimación de la TFG en estudios de laboratorio en la población, dada la imperfección de las mismas y a las dificultades en la interpretación de los resultados para el médico clínico no especialista en la materia.
PALABRAS CLAVE: tasa de filtración glomerular; función renal; ecuaciones de estimación; clearance
ABSTRACT
The loss of half the renal mass does not necessarily imply half the Glomerular Filtration Rate (GFR), meaning that there is not an exact correlation between renal mass reduction and renal function loss.
GFR is a necessary index for diagnosis and to establish chronic renal disease stages, follow-up of renal failure patients, epidemiological studies, adjustment of nephrotoxic drugs or renal excretion drugs, among other uses.
This update briefly analyzes the principal methods used in order to estimate glomerular filtration, some of its strengths and weaknesses. The use of estimated GFR in epidemiological studies has contributed to generate a wide scale of controversies that instead of contributing to scientific progress, have produced endless discussions because of misleading argumentations and deviations for these calculations.
Equations applied for estimating GFR in population studies, should be reconsidered, given their imperfection and the difficulty for clinicians, who are not specialists on the subject, to interpret the results.
KEYWORDS: glomerular filtration rate; renal function; estimating equations; clearance
Tasa de Filtración Glomerular
La tasa de filtración glomerular (TFG) es un índice trascendente de la función renal global y uno de los parámetros más importantes de la fisiología humana. Es necesaria para diagnóstico, seguimiento de pacientes con deterioro de la función renal, chequeos epidemiológicos, ajuste de dosis de drogas nefrotóxicas o de eliminación renal, estadificación de la enfermedad renal crónica, etc.
Una pérdida de la mitad de la masa renal no necesariamente tendrá la mitad de la TFG, es decir, no hay una correlación exacta entre la reducción de masa renal y la pérdida de función renal, dado que el riñón se adapta a la pérdida de la función con “hiperfiltración compensatoria” y/o el aumento de la reabsorción/secreción de solutos y agua en las nefronas remanentes normales.
Diversos métodos intentan medir, en la asistencia clínica, esta tasa, con variables grados de precisión.
1.- Creatinina y Urea
El empleo de la Creatinina como métrica, lleva más de 90 años y el de la Urea, aunque descubierta mucho antes, fue empleada en la medición de función renal recién en 1827, cuando Richard Bright(1-3) reconoció su incremento en la sangre de los enfermos con insuficiencia renal. La utilización de ambas sustancias en la clínica se inicia en 1900(4-6) y años después, de 1938 a 1945, Homer W. Smith(7) introdujo el concepto de clearance y de circulación renal con estudios con Paraaminohipurato.
2.- Clearance de Creatinina (Cl Cr)
La relación entre creatininemia y su clearance no es linear. Por eso con frecuencia, para apreciar la reducción de la función depurativa en razón de la creatininemia a lo largo del tiempo, se emplea el uso de la inversa de la Creatinina logrando de este modo una exhibición linear de lo que es exponencial mejorando la utilidad.
El clearance de Creatinina, en situación de normalidad sobreestima, aproximadamente en un 10%, a la TFG por la existencia de excreción tubular y ello se magnifica al existir insuficiencia renal.(8)
Clearance de Creatinina, mililitros/minuto.
Creatinina en orina en mg/dl.
Volumen de orina en ml.
Creatinina en sangre en mg/dl.
En 1989 Olsen y en 1990 Roubenoff mejoran la relación del clearance de Creatinina y la TFG, inhibiendo su excreción tubular con la administración de Cimetidina. A posteriori Hilbrands en 1991, Van Acker en 1992, Choi, Payne y Hiratadulas en 1993, Zaltzman en 1996 y Mackenzie Walser en 1998 también comprobaron la utilidad de la Cimetidina, siendo este procedimiento, de los de uso clínico, algo más preciso, pero hay autores que refieren que la inhibición de excreción que se logra es sólo parcial. La inhibición de la secreción tubular de Creatinina es un efecto que puede obtenerse además de la Cimetidina con Trimetoprima, Flucitosina y Cisplatino. Este efecto útil en mejorar la medición del Cl Cr es insuficiente en pacientes afectados por insuficiencia renal.
Para validar la medición en el análisis químico de la Creatinina en el año 2006 se inició la trazabilidad metrológica frente a un estándar de calibración por espectrometría de masa por dilución isotópica (IDMS) reduciendo de ese modo las variaciones entre laboratorios.(9-12) A finales del año 2009 esta decisión de calibración del Programa NKDEP de los Estados Unidos, todavía no se había generalizado a todos los laboratorios de ese país.
Falencias de la creatinina
Se debe tener presente al emplear creatininemia, que su amplio rango de normalidad hace que una persona pueda tener un valor normal y sin embargo tener la TFG entre 40 y 80 ml/min. Ello es una dificultad en especial al considerar personas pequeñas, personas de gran tamaño, anoréxicos y caquécticos.(13-14)
La Creatinina tiene importante dependencia de la edad, raza, género, dieta, masa muscular (importa en pacientes inmovilizados, postrados, malnutridos, fisiculturistas, ancianos), en enfermedades musculares y en para o cuadriplejia, dieta vegetariana, embarazo y eventuales drogas que reducen la secreción tubular de la misma (Cimetidina, Trimetroprima, etc.) o la incrementan (L-Arginina).
En caso de insuficiencia renal, existe en el intestino una degradación incrementada de creatinina y la dieta de estos pacientes es con frecuencia pobre en proteínas. Todos estos hechos distorsionan la relación creatinina y TFG.
La creatininemia tiene variaciones en sus niveles, aún en el mismo día. Su concentración también depende del grado de hidratación del organismo. El valor de Creatinina puede en su análisis químico estar sobreestimado al existir cromógenos no específicos.
Todos estos factores explican la imprecisión al determinar la TFG con creatininemia o su clearance. Se suma a ello el posible y frecuente error en la recolección de orina de 24 horas.
3.- TFG de precisión
Los problemas de la precisión de la Creatinina han conducido a la disponibilidad de otros agentes alternativos para la estimación de la TFG (que filtran por glomérulo y no se reabsorben ni secretan por los tubulos renales). Son procedimientos más precisos, o “gold standard”: tc DTPA,(99) CrEDTA,(51) I-iothalamato,(125) I-hipuran, Iohexol no radiactivo, pero los mismos son más costosos, lentos y no libres de riesgos al requerir su inoculación al paciente. También están sometidos a variaciones, así un mismo estudio repetido a pocos días puede dar valores diferentes.
4.- Sinistrina
Inutest fue descripta por Watschinger(15) en 1964 y posteriormente fue marcada con fluorosceina(16-17) (FITC) para su uso en animales de laboratorio. Es un azúcar polimérico, polifructosán, obtenido de la cebolla albarrana roja-urginea marítima que crece en Europa. Tiene depuración idéntica a la Inulina con la que es similar dado que también corresponde al grupo fructán. Una vez inyectada, no se degrada en sangre, se filtra, no se reabsorbe ni se excreta a nivel tubular.(18)
Se usa como la Inulina por su casi identidad, con inyección en bolo o infusión, y puede ocasionar anafilaxia.
La Sinistrina marcada con Fluorosceina se puede usar en tiempo real leyendo con fibra óptica en animales de investigación.(17) En el ser humano reemplazó al clearance de Inulina y se usa con frecuencia en Alemania y Austria.
5.- “Beta Trace Protein”, Cistatina C
Otro camino para conocer la TFG es el empleo de proteínas de bajo peso molecular como la “Beta Trace Protein” (BTP) y la Cistatina C. Son libremente filtradas en el glomérulo, reabsorbidas y catabolizadas pero no excretadas por el túbulo renal y al haber insuficiencia en la TFG, se acumulan e incrementan su concentración plasmática. Son independientes de la edad, sexo y masa muscular y sensibles a pequeñas reducciones de la TFG, a diferencia de la Creatinina, en el período llamado “ceguera de la Creatinina” que sucede en la insuficiencia renal incipiente. La BTP se genera a rango constante en células gliales del sistema nervioso, se filtra en glomérulo y absorbida en túbulo proximal.(19-23)
Como la Cistatina C, sus niveles se comprometen con los corticoesteroides. Es independiente de la masa muscular.
La Cistatina C sería superior a la Creatinina para estimar la TFG(24-25) y además predeciría eventos cardiovasculares. Es una proteína ubicua secretada por la mayoría de las células del cuerpo, inhibidora de la proteasa de Cisteína. Se filtra libremente en el glomérulo es reabsorbida y catabolizada por las células epiteliales tubulares, con sólo pequeñas cantidades excretadas en la orina. No tiene secreción tubular. Los niveles de Cistatina C son medidos en sangre y son relativamente independientes de la constitución corporal, edad y sexo26, a diferencia de la Creatinina que mucho depende de la masa muscular. El valor normal en plasma para menores de 50 años es < 1,20 mg/Litro y < 1,55 para mayores de 50 años.(27)
Según Herget-Rosenthal,(28) sus niveles pueden alterarse en el hipertiroidismo, dosis altas de corticoesteroides y cuando existe enfermedad cardiovascular.
6.- Creatinina + Cistatina
Algunas ecuaciones propuestas(29-30) han combinado: sexo, edad y raza, ajustados a Cistatina C y a Creatinina (Modelo de Lund). Cuando hay masa muscular alterada o consumo de corticoides en altas dosis se aconsejó Creatinina y Cistatina en usos separados, más que en combinación.
7.- Clearance mixto
Otro camino para conocer la TFG es promediar los clearances de Urea y de Creatinina, llamado clearance mixto. Fue recomendado por Lubowitz, Slatopolsky y otros,(31) y aproxima a la Tasa de Filtración Glomerular. Levey comparó éste método con la TFG determinada con(125) I-Iothalamato mostrando bastante exactitud.(32)
8.- Ecuaciones de estimación
Han sido publicadas diversas fórmulas para estimar la TFG o al menos el clearance de Creatinina, a partir de la creatininemia, como las de Edward 1959, Jeliffe 1973, Mawer 1972 pero sin que se expandiese su aplicación. Posteriormente aparecieron ecuaciones basadas en el nivel de creatininemia con variables antropométricas y demográficas. Las más empleadas son: Ecuación de Cockcroft y Gault de 1976, Ecuación de Walser, Drew y Guldan de 1993, Ecuación cuadrática de Rule, Ecuaciones del estudio MRDR de 1996 y 1999, y Ecuaciones del CKD-EPI. A continuación se analizan en forma resumida las ecuaciones de estimación de la TFG recordándose virtudes, defectos, sesgos, etc. y la variable exactitud de cada una de ellas. Existe una enorme cantidad de publicaciones con opiniones afines o dispares y se recomienda a los lectores interesados en profundizar este debate, recurrir entre otras, a las fuentes bibliográficas que se citan en esta presentación.
a) Ecuación de Cockcroft y Gault(33) es sin duda alguna, la más usada en el mundo, muy poco en USA, aunque la misma estima el clearance de Creatinina, más que la TFG. Bastante precisa a valores de leve a moderada insuficiencia renal.
La ecuación está alterada en enfermedades musculares, desnutrición, enfermedad hepática, obesidad, enfermos críticos y con función renal inestable tiende a sobreestimar el clearance de Creatinina. Cuando fue publicada no existía todavía la estandarización IDMS de la Creatinina y no está ajustada a la superficie corporal.
b) Ecuación de Walser, Drew y Guldan,(34) es de 1993 y 1998. Debe ser empleada con creatininemias superiores a 2 mg/dl. Utiliza edad, sexo y peso. Fue desarrollada en enfermos con una TFG promedio de 13 ml/min.
Varones:
Mujeres:
Cuando fue publicada no existía todavía la estandarización IDMS de la Creatinina.
c) Ecuación cuadrática de la Clínica Mayo.(35) Fue desarrollada con personas sanas (donantes de riñón) y enfermos con insuficiencia renal. El autor refirió realizarla al mencionar que la estimación de la TFG con la ecuación MDRD (ver más adelante) hipoestima la tasa en sanos. Posteriormente los autores aceptaron limitaciones y una posible hipoestimación de la TFG.
Si la Creatinina es < 0,8 mg/dl usar 0,8.como valor. Cuando fue publicada no existía todavía la estandarización IDMS de la Creatinina.(36)
d) Ecuación MDRD de 4 variables o abreviada: Levey y otros(32) presentan en 1999 una fórmula obtenida para el estudio MDRD (modificación de la dieta en la enfermedad renal). Fue efectuada por regresión escalonada en 1628 pacientes. Los resultados fueron comparados con clearance de Creatinina y también fueron comparados con clearance de Iothalamato. Esta fórmula solo está validada para enfermos con insuficiencia renal. A bajos niveles de creatininemia, la ecuación MDRD hipoestima la TFG en cambio las de Cockcroft–Gault y Schwartz mostraron sobre estimación.
Muestra además subestimación en tasas elevadas de filtrado glomerular y puede considerar insuficientes renales (TFG < 60 ml/min) a sujetos que no lo son. El mayor problema reconocido es la poca sensibilidad a Tasas de Filtración Glomerular superiores a 60 ml/min, y por ello también fue objetada en diabéticos.(37)
En su desarrollo intrínseco se incluyó el ajuste a superficie corporal. La ecuación MDRD fue desarrollada en pacientes con sobrepeso. El peso medio 79,6 kg y la superficie corporal media fue 1,91 m2 y sería válida para pacientes entre 1,5 y 2,4 m2. La MDRD sobreestima la TFG en japoneses por tener una superficie corporal menor.
e) Ecuación MDRD-IDMS. En el año 2006 se publicó una segunda ecuación MDRD a aplicarse cuando el análisis de Creatinina se efectúa con método estandarizado por Dilución Isotópica y Espectrometría de Masa, IDMS.(11)
Durante su desarrollo fue ajustada internamente a la superficie corporal al igual que la MDRD.
Las ecuaciones MDRD con solo edad, sexo y raza, según Pottel y Martens(38) de Bélgica solo reflejan las fluctuaciones de la Creatinina y las estima oportunas solo como tests diagnóstico y no para estimar la TFG. Refieren que los tres factores integrantes antes citados nunca compensarán la falta de sensibilidad de la Creatinina, pero que ello podría mejorar si se incorporara algún factor expresivo de la masa muscular.
f) La ecuación CKD EPI 2009, con metodología “spline” con dos pendientes, incluyó en su desarrollo Altura, Peso, Índice de Masa Corporal, Superficie, Género, Raza y Edad.(39)
En ella, durante su diseño, implícitamente fue incorporado el ajuste por superficie corporal. En los pacientes con excesiva o reducida masa muscular, como con toda otra ecuación a base de Creatinina, se debe ser cauto en su utilización. Como las ecuaciones MDRD, se basa en 4 variables, pero aquí la edad fue tratada como potencia y emplea diferentes constantes según género, raza y nivel de creatininemia. Ello redujo el sesgo de las MDRD, mejorando la errónea clasificación de insuficiencia renal que éstas producen.
La ecuación genérica tiene máximos y mínimos numéricos. Se utilizan subecuaciones derivadas en razón de raza, género, nivel de Creatinina y edad. También implícitamente esta corregida a superficie: TFG ml/m/1,73 m2 por considerar en su desarrollo, altura, peso e índice de masa corporal (IMC “BMI”).También estaban indexados a superficie lo resultados del comparador “gold standard” utilizado (Iodotalamato, EDTA).
g) Ecuación, CKD-EPI Creatinina-Cistatina C(40-41) del 2011/12 es posiblemente más segura asociando la Cistatina C y la Creatinina, que empleándolas por separado. Esta ecuación fué recomendada por KDIGO 2013 y está hecha con Creatinina y Cistatina trazables.(41)
Las TFG de referencia del marcador comparativo eran relativas a 1,73 m2 de superficie corporal. Es la ecuación del “CKD Epidemiology Colaboration” del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). La ecuación genérica tiene máximos y mínimos numéricos y se utilizan subecuaciones derivadas en razón de raza, género, nivel de Creatinina y edad. También implícitamente está corregida a superficie: TFG ml/m/1,73 m2.
k es 0,7 para mujeres y 0,9 para varones
alfa es -0,248 para mujeres y -0,207 para varones
En mL/min/1,73 m2
Consideraciones sobre Ecuaciones de Estimación
Delanaye(42) en el año 2010 determinó la prevalencia de estadio 3 de enfermedad renal crónica con MDRD y CKD EPI en Bélgica en 1992 pacientes de 45 a 75 años con 47% de varones hallando una prevalencia mayor con MDRD que con CKD EPI y ello reprodujo lo sucedido en USA con las ecuaciones MDRD.
Coresh(43) en el 2007 refiere que el 10% de la población en USA tiene una tasa de filtración glomerular menor a 60 mL/min aunque ello fue cuestionado por Glassock(44) poco tiempo después, criticando que solo se basa en la Tasa de Filtración Glomerular estimada corregida a 1,73m2 sin otro respaldo que evidencie daño renal (ej. proteinuria) e indicando que la denominación “enfermedad renal crónica epidémica” al hacer comparaciones en los períodos 1988/1994 y 1999/2000 en los informes NHANES y USRDS era irreal.
Una publicación reciente de Ferguson(45) mostró nuevamente que la ecuación MDRD a niveles bajos de Creatinina subestima la TFG y que a esos niveles, la ecuación de Cockcroft Gault sobrestima la TFG.
También en Argentina las publicaciones de Chiurchiu, Rosa Diez, Trimarchi y otros autores(46-49) mostraron diferencias entre ecuaciones de estimación de la Tasa de Filtración Glomerular, también con la Cistatina C.
Publicaciones de otros autores(50-53) coinciden en que en los pacientes con función renal normal o hiperfiltración (microalbuminúricos) las ecuaciones de predicción no son suficientemente seguras para monitorizar la función renal, mientras que en enfermedad renal crónica en estadios 2 y 3 estas ecuaciones pueden ser válidas.
Poole y otros(54) destaca que existen significativas limitaciones al estimar la función renal con ecuaciones de estimación.
White y otros(55) recomienda utilizar en trasplantados la fórmula CKD-EPI en lugar de la MDRD aunque refiere que aquella brinda resultados subóptimos y que deberían buscarse mejores estimaciones por ejemplo a través de la Cistatina C o la Beta Trace Protein.
Lin y otros(56) en 117 donantes de riñón constata que ni la MDRD ni la Cockcroft-Gault son suficientes para estimar la TFG, y que sería necesaria la medición radioisotópica con Tc-99-DTPA o 125 I-idotalamato para una mejor determinación.
Gaspari y otros(57) halló inexactitud con ecuaciones de estimación de TFG en receptores de trasplante renal, y recomienda el clearance de iohexol plasmático.
Autores como Earley(58) y Michels,(59) entre otros, también refieren significativas limitaciones con las fórmulas para estimar la TFG.
CONCLUSIONES
En esta actualización se analiza brevemente los principales métodos utilizados con el fin de estimar el filtrado glomerular, algunas de sus fortalezas y debilidades. Podemos concluir que analizando estas controversias, parece inadecuado utilizar las estimaciones de TFG en decisiones médicas sobre un paciente individual. Además su empleo en estudios epidemiológicos ha contribuido a generar controversias de envergadura que más que resultar en un avance científico, han producido larguísimas discusiones como producto de sofismas y desvíos por estos cálculos. Por ejemplo, dentro de la controversia sobre ingreso precoz versus tardío a diálisis, aparecieron numerosos estudios con TFG estimada, la mayoría provenientes de los más importantes registros de diálisis, que muestran una mayor mortalidad en la población de pacientes que ingresan precozmente.(60-61)
Los estudios controlados que utilizan TFG medida como el NECOSAD,(62) no confirman estos resultados y más aún, parece estar relacionado con errores a los que contribuyen las estimaciones referidas.(63) Debería replantearse el aplicar ecuaciones de estimación de la TFG en estudios de laboratorio en población general, dada la imperfección de las mismas, que con frecuencia marcan enfermedad en población sana y a las dificultades en la interpretación de los resultados para el médico clínico no especialista en la materia.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
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Cómo citar este artículo: Pérez Loredo J, Lavorato CA, Negri AL. Tasa de filtración glomerular medida y estimada. Numerosos métodos de medición (Parte I). Rev Nefrol Dial Traspl. 2015; 35(3):153-64.
Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
ISSN 2346-8548 (electrónico) - ISSN 0326-3428 (impreso)
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