CASUÍSTICA

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Microangiopatía trombótica y lupus erimatoso sistémico

Thrombotic microangiopathy and systemic lupus erythematosus

María Laura Argüello Alegre, Cintia Verónica Marín, Marcelo De Rosa, Fernando Segovia

División de Nefrología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires (UBA), Buenos Aires, Argentina (dr.fernandosegovia@gmail.com)

Recibido en su forma original: 26 de febrero de 2018
En su forma en corregida: 31 de mayo de 2018
Aceptación final: 4 de junio de 2018

RESUMEN
Paciente de 28 años, Testigo de Jehová, con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico con compromiso renal cuatro años antes (nefritis lúpica clase IV con remisión completa). A los 2 años y medio reactiva el compromiso renal y agrega durante la fase de reinducción compromiso hematológico con anemia y plaquetopenia severa, esquistocitos en frotis de sangre periférico, haptoglobina y complemento disminuido.
Se plantea el diagnóstico de microangiopatía trombótica (MAT) de causa primaria versus secundaria. Por cuestiones religiosas se trata la MAT con Rituximab, sumándose posteriormente Eculizumab. No se realizó anatomía patológica renal, ni se realizó plasmaféresis por dicho motivo. Requirió tratamiento dialítico. El ADAMTS XIII era normal y presentaba importante consumo de C3. A los 6 meses de seguimiento, sin actividad lúpica, plaquetopenia ni anemia hemolítica se discontinuó Rituximab y Eculizumab. Continuó en tratamiento dialítico crónico.

PALABRAS CLAVE: microangiopatía trombótica; nefritis lúpica; lupus eritematoso sistémico

ABSTRACT
A 28-year-old patient, a Jehovah's Witness, diagnosed with systemic lupus erythematosus with renal involvement four years earlier (class IV lupus nephritis with complete remission). After 2 and a half years, she reactivates renal involvement and adds during the re-induction phase hematological commitment with anemia and severe thrombocytopenia, schistocytes in peripheral blood smears, haptoglobin and decreased complement.
The diagnosis of thrombotic microangiopathy (TMA) of primary versus secondary cause is proposed. For religious reasons MAT is treated with Rituximab, adding later Eculizumab. No pathological renal anatomy was performed, nor was plasmapheresis performed for this reason. It required dialytic treatment. ADAMTS XIII was normal and had significant C3 consumption. At 6 months of follow-up, without lupus activity, thrombocytopenia or hemolytic anemia, Rituximab and Eculizumab were discontinued. He continued on chronic dialysis treatment.

KEYWORDS: thrombotic microangiopathy; lupus nephritis; systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN

Mujer de 28 años, con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico en el año 2013. Recibió tratamiento con hidroxicloroquina (suspendido por toxicidad ocular) y prednisona inicialmente 1 mg/Kg/día. En 2015 agrega proteinuria de rango sub-nefrótico y hematuria dismórfica por lo cual se realiza biopsia renal, diagnosticándose nefritis lúpica clase IV. Se realiza inducción con  3 gramos de metilprednisolona (1g por día, tres días seguidos), 6 gramos de ciclofosfamida (1 pulso mensual de 1 gramo) y prednisona 1 mg/kg con descenso paulatino. Pasa a mantenimiento con micofenolato. Evolucionó con remisión completa.

Dos años después, recibiendo aún micofenolato como mantenimiento, se detecta reactivación del compromiso renal por lo que se decide su internación (5/6/17). Al ingreso  presentó creatinina de 2,6 mg/dl, sedimento urinario con hematuria dismórfica, proteinuria de 750 mg/día  y  anti DNA positivo; se realizó reinducción (metilprednisolona 3 gramos  y ciclofosfamida 1 gramo durante la internación); egresó a los 10 días con creatinina sérica de 1,5 mg/dl, con indicación de prednisona 60 mg/dia y completar 5 pulsos más ciclofosfamida de manera ambulatoria, Agrega hipertensión arterial este mismo año.

Otros antecedentes personales

G1P1A0. Embarazo sin complicaciones. Parto vía natural. Vacunada para neumococo y gripe. Cirugía de cataratas bilateral, secundaria al uso de corticoides. Testigo de Jehová. Medicación habitual: prednisona 60 mg/día, alfametildopa 500 cada 8 horas, amlodipina 10 mg/ día, Trimetoprima /sulfametoxasol(160/800 mg) 1 comprimido lunes, miércoles y viernes. Carbonato de calcio 1250 mg/ día, Eritropoyetina 4000 UI 2 veces por semana. Motivo de consulta actual (30/6/17): cianosis distal en manos, alopecia y equimosis de tamaños variables en brazos y piernas. Al ingreso examen físico: presión arterial 190/110 mmHg, frecuencia cardíaca 86 por minuto, frecuencia respiratoria 16 por minuto, afebril, facies cushingoide, palidez mucocutánea, cianosis distal en manos y equimosis en extremidades.

Estudios complementarios

Laboratorio: Hto 24%, Hb 7,4 gr/dl, Gb 6100/mm3, neutrófilos 79%, plaquetas 68000/mm3, glucosa 124 mg/dl, urea 122 mg/dl, creatinina 2,18 mg/dl. Hepatograma: bilirrubina total/directa 0,5/0,16 mg/dl, GPT 34 U/L, GOT 16 U/L, F.Alc 33U/L, LDH 1480 U/L. Ionograma sérico: sodio 141mEq/L, K:4,9mEq/L, Cl: 98mEq/L pH venoso: 7,42 bicarbonato 32 mmol/l. Se adjunta laboratorio de internación en Tabla 1.

Tabla 1

Por presentar plaquetopenia y anemia se solicitó frotis de sangre periférica donde se detectaron esquistocitos. Sedimento urinario: densidad 1005 pH 5 proteínas +++, hematíes dismórficos 5 a 10 por campo de gran aumento y acantocitos mayor al 5%.

Ecografía renal: Riñón derecho: Tamaño 100 x35x41 mm(LxAPxT). Riñón izquierdo: tamaño 106x48x49 mm (LxAPxT), ambos de forma y ecoestructura conservada. Diferenciación corticomedular adecuada. Sin signos de macrolitiasis o uronefrosis.

Ecocardiograma13/6/2017 (internación previa): VI de diámetro y espesores conservados, área AD 13 cm2 AI 16,5 cm2, FSVI conservada FE y 69%, VD sin alteraciones, pericardio libre, IM leve, IT leve, PSAP 25 mmHg.

El cuadro fue interpretado como brote lúpico, con compromiso renal (aumento de proteinuria y deterioro de función renal) que asocia compromiso hematológico (microangiopatía trombótica).

Evolución y tratamiento

Se inició tratamiento con pulsos de metilprednisolona y se planteó realizar plasmaféresis (por compromiso hematológico de la MAT),  la cual fue rechazada por la paciente por sus creencias religiosas (Testigo de Jehová).

Por encontrarse con plaquetopenia importante se decide iniciar rituximab como tratamiento alternativo a la ciclofosfamida. Debido a la activación del complemento y su posible rol fisiopatológico en el presente caso, con persistencia de la hemólisis microangiopática y del consumo de plaquetas (menor de 20000/mm3), se agrega  eculizumab al esquema.

Durante la internación presentó  disminución de la agudeza visual a predominio derecho, con hemianopsia temporal y nasal incompleta derecha con diagnóstico de Coroideo retinopatía central serosa asociado al uso de corticoides, con desprendimiento de retina. Tomografía  de cerebro sin lesiones agudas.

Evoluciona con:
- Hipertensión severa, requiriendo 3 drogas antihipertensivas (amlodipina, alfametildopa, carvedilol).
- Diarrea aguda inflamatoria, tratada con metronidazol.
- Neumonía intrahospitalaria, cumpliendo tratamiento con piperacilina-tazobactam y oseltamivir.

Se solicitó ADAMTS13, que presentaba 100% de actividad, descartándose PTT.

Evoluciona con deterioro de la función renal, oliguria y signos de sobrecarga de volumen, con requerimiento  de  hemodiálisis de urgencia. El ecodoppler renal se encontraba dentro de parámetros normales.

Sedimento urinario: proteinuria +++, 10-15 hematíes por CGA (dismórficos) y cilindros oscuros (compatible con necrosis tubular aguda sumado al daño glomerular).

Ecocardiograma (julio de 2017): VI en el límite superior. Hipertrofia concéntrica. Hipoquinesia global. FEy de 42%. Dilatación biauricular. Derrame pericárdico de grado leve.

Se interpretó el cuadro como necrosis tubular aguda, con requerimiento de hemodiálisis hasta el egreso hospitalario.

Laboratorio reumatológico: AntiDNAnegativo, FAN positivo moteado >1/1280, Ac. Anti SS-B/LA negativo, Ac. Anti SS/20 negativo, Ac. antiSm: positivo, C3 82 mg/dl, C4 7 mg/dl, Inhibidor lúpico negativo, Ac anticardiolipina IgG menor a 10 GLP/ml, Ac anti beta2 GPI IgM menor a 10 MLP, Ac anti beta2 GPI IgG menor a 10 U/ml, Crioblobulinas negativas, ANCA negativo.

Proteinograma electroforético en suero: marcada hipergammaglobulinemia de tipo policlonal.

Haptoglobina menor a 11 mg/dl (40-165 mg/dl). Subunidad beta de GCH negativa. VDRL negativa, Test de Chagas negativo, HBsAg negativo, HVC negativo, Anticore Hep B negativo.

DISCUSIÓN

El espectro clínico de los trastornos microangiopáticos es muy amplio y se necesita de una gran habilidad clínica para determinar su origen, especialmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico, donde debe considerarse no solo la púrpura trombocitopénica trombótica, sino también el síndrome antifosfolipídico e hipertensión maligna.

La evaluación inicial, debería enfocarse en distinguir si la causa de MAT es primaria o secundaria. Las causas primarias incluyen: púrpura trombocitopénica trombótica (hereditaria o adquirida), síndrome urémico hemolítico típico (mediado por toxina Shiga), los inducidos por drogas (quinina, gemcitabina, oxiplatino, trimetroprima-sulfametoxasol, ciprofloxacina, etc.), los mediados por alteraciones del complemento (hereditario o adquirido); también los desórdenes hereditarios raros del metabolismo de la vitamina B12 y factores involucrados en la hemostasia. Estos síndromes requieren tratamiento urgente y directo de la causa que genera microangiopatía trombótica.

Dentro de las causas secundarias existen desórdenes sistémicos que pueden presentarse con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia como los asociados al embarazo (preeclampsia severa/ Síndrome de HELLP), hipertensión severa, infecciones sistémicas y enfermedades malignas, desórdenes autoinmunes como lupus eritematoso sistémico y esclerodermia, enfermedades de células hematopoyéticas y trasplante de órganos. Estos trastornos requieren el tratamiento específico para cada desorden.

La anemia hemolítica microangiopática (MAHA) es un término usado para describir hemólisis de causa no inmunológica (hemólisis con Coombs directa negativa) que resulta de la fragmentación intravascular de glóbulos rojos que genera esquistocitos, evidenciables en el frotis de sangre periférica.

En laboratorio encontramos además de una Coombs negativa, aumento de lactatodeshidrogenasa, aumento de bilirrubina indirecta y haptoglobina baja.

No todas las MAHA son causadas por MAT, pero casi todas las MAT causan anemia hemolítica microangiopatica y trombocitopenia con evidencia de lesión patológica específica, cuyas anormalidades en la pared del vaso de arteriolas y capilares llevan a trombosis microvascular.

Causas de MAT primarias

PTT por severa deficiencia de ADAMTS13 (desintegrina y metaloproteinasa que escinde el factor de Von Willebrand)

La deficiencia de ADAMTS13 puede ser hereditaria (por ejemplo Síndrome de Upshaw-Shulman) o adquirida como resultado de la inhibición de la actividad del mismo por un anticuerpo específico.

Se ha definido como déficit grave cuando es menor de 10 % su actividad. En general, a diferencia del SUH, se observa mayor compromiso hematológico (plaquetopenia) y compromiso renal de menor magnitud, el cual puede ser secundario a la presencia de microtrombos renales.

Se presenta típicamente, con más compromiso sistémico y daño de órganos que otras causas de MAT primario. Puede haber compromiso del sistema nervioso central, corazón, páncreas, tiroides, glándulas adrenales, mucosa intestinal.

SHU mediado por toxina Shiga
La toxina shiga o verotoxina se genera a partir de la infección intestinal disentérica producida por shigela y algunos serotipos de E. Coli, como 0157:H7 y O104:H4. La misma produce daño directo en las células epiteliales, tubulares, mesangiales y endoteliales renales.

SHU mediado por complemento
Deficiencia hereditaria de proteínas que normalmente sirven para regular la activación del sistema alterno del complemento (Factor H, proteínas relacionadas al Factor H del complemento, proteína I, proteína cofactor de membrana), o una anormalidad hereditaria de las proteínas que aceleran la actividad del sistema alterno del complemento (C3, CFB) que puede llevar a una activación descontrolada del  mismo y generar lesiones a nivel de endotelio y células renales. La deficiencia del Factor H del complemento o del factor I pueden ser adquiridos, causados por un anticuerpo que inhibe su actividad. (Tabla 2)

Tabla 2

Manejo terapéutico de MAT (Tabla 3)

Tabla 3

Cuando iniciar plasmaféresis
Esta terapia remueve el inhibidor y reemplaza el déficit  de ADAMTS13.
El inicio de la plasmaféresis como tratamiento  de PTT es urgente. Si la sospecha es alta, la presencia de microangiopatía trombótica autoriza a  iniciarla, mientras se continúa el estudio de otras patologías. Pero si la enfermedad no es severa, y la sospecha no es tan alta; hemólisis, consumo de plaquetas y deterioro de función renal moderados; se puede diferir el inicio de la misma.
El grado de los síntomas y el tiempo de recuperación con el tratamiento inicial pueden contribuir en el diagnóstico.
La ausencia de una respuesta temprana a la plasmaféresis (primeros 3-4 días), lleva a sospechar otras causas.

Uso de corticoides
Se usan frecuentemente asociados a plasmaféresis.
Su función es  reducir la producción de auntoanticuerpos, y disminuir el número de sesiones de plasmaféresis.
Régimen habitual: metilprednisolona 1000 mg/día por 3 días, iniciar en conjunto con plasmaféresis. Continuar con prednisona 1 mg kg/día.

Uso de rituximab
Se reserva su uso para casos refractarios al tratamiento con plasmaféresis, o aquellos que tengan contraindicación de la misma.

Eculizumab
Es un anticuerpomonoclonal que bloquea el clivaje de C5 y previene la producción de componentes finales de la vía alterna del  complemento (C5a) y la formación del complejo de ataque de membrana C5b-C9.
Reduce el daño endotelial y la trombosis.
Dosis: 900 mg EV por semana, por 4 semanas, seguido de 1200 mg cada 2 semanas como mantenimiento.
El uso de eculizumab está asociado con mejores resultados a nivel renal.
Desventajas: es un tratamiento muy costoso y la duración del tratamiento es poco clara.
Este medicamento se reserva para aquellos pacientes que no presentan déficit de ADAMTS 13, debido a su mecanismo fisiopatológico.

A que pacientes solicitar estudio genético
Las alteraciones hereditarias mencionadas de la via alterna del complemento y del metabolismo de la vitamina B12, podrian justificar estudios genéticos que permitan certificar el diagnóstico así como precisar el tratamieto específico. En ese sentido se justifica solicitar estudio genético a aquellos pacientes con MAHA y trombocitopenia con las siguientes características:
- Niños con MAT  y falla renal en quiénes no hay características clínicas de SHU  mediado por toxina shiga
- Adultos con MAT  e IRA que tienen normal o moderadamente bajo ADAMTS13 y que no tienen historia  de drogas que puedan inducir MAT.
- Mujeres postparto con IRA de rápida progresión posterior al parto.
El resultado puede tardar varias semanas, y la prueba puede no identificar al 30% de los pacientes con alta sospecha clínica de MAT mediada por complemento.
Por lo tanto el manejo se basa en  la severidad y persistencia de la injuria renal.

Rol de la biopsia renal
Es esencial para distinguir MAT de otras causas de Injuria renal como necrosis tubular aguda causada por drogas o hipotensión. Sin embargo la biopsia renal no ayuda a determinar la causa de MAT primaria o secundaria, ya que las lesiones  son similares, por lo cual y dado el riesgo que implica la plaquetopenia se reserva para situaciones puntuales. (Tabla 4)

Tabla 4. Manejo inicial MAT

Los desafíos que tuvimos que enfrentar en este caso, fueron por un lado terapéutico, ya que por las creencias religiosas de la paciente no se realizó tratamiento con plasmaféresis al inicio y por otro lado diagnósticos por no poder realizarse biopsia renal.

Se comenzó tratamiento con corticoides (metilprednisolona 1000 mg por 3 días). Se decidió sumar Rituximab (500 mg/semana durante 3 semanas), en reemplazo de ciclofosfamida (por la plaquetopenia severa) además de estar indicado como tratamiento alternativo a la   plasmaféresis (por cuestiones religiosas en este caso). Dado lo severo del caso, a los 5 días del inicio de este último se agregó Eculizumab (inducción: 900 mg/semana durante 4 semanas y luego 1200 mg por mes durante 4 meses), presentando con este esquema mejoría del cuadro de MAHA y plaquetopenia.

El estudio genético de la vía del Complemento no arrojó alteraciones vinculadas con SUH asociadas al mismo.

Por inactivación del cuadro clínico, normalización del sistema del Complemento y estudio genético negativo, se suspende el tratamiento con Eculizumab. El tratamiento con Rituximab se suspendió con el aumento de los valores de plaquetas.

Poco se conoce acerca de la patogenia de la microangiopatiatrombótica en LES cuando no se asocia a SAF y aun siendo infrecuente el hallazgo histológico de microangiopatía trombótica en pacientes con nefritis lúpica, esto no siempre se asocia con plaquetopenia severa y signos de hemólisis como en nuestra paciente.

En este caso concreto, nos encontramos con múltiples posibilidades diagnósticas, muchas sin tener al momento del inicio del tratamiento confirmación, por lo que se decidió iniciar tratamiento empírico, como brote lúpico con compromiso hematológico y renal y diagnóstico de microangiopatía trombótica primaria versus secundaria sin tener posibilidad de realizar diagnóstico histológico renal; por la severidad de la plaquetopenia y compromiso renal se decidió sumar eculizumab al esquema ya instituido de Rituximab  y corticoides, presentando una mejoría de los valores de plaquetas con este tratamiento y continuar el mismo hasta el resultado de estudio genético. Además tuvimos que enfrentarnos a la problemática de no poder realizar plasmaféresis en el primer momento por la religión de la paciente.

La paciente permanecía en tratamiento dialítico 6 meses después del inicio de esta complicación, a pesar del tratamiento recibido.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

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Cómo citar este artículo: Argüello Alegre ML, Marin CV, De Rosa M, Segovia F. Microangiopatía trombótica y lupus erimatoso sistémico. Rev Nefrol Dial Traspl. 2018; 38(2):139-47.

Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
ISSN 2346-8548 (electrónico) - ISSN 0326-3428 (impreso)
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