ARTÍCULO DE REVISIÓN

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Lesión isquémica en riñones procurados. De la investigación básica a la clínica

Ischemic injury in procured kidneys. From basic research to the clinic

Augusto Vallejos

Instituto de Trasplante, Ministerio de Salud, Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina (acvallejos@gmail.com)

Recibido en su forma original: 4 de mayo de 2015
En su forma corregida: 11 de julio de 2015
Aceptación final: 19 de de agosto de 2015

RESUMEN
En el trasplante renal, la injuria orgánica comienza con los cambios fisiológicos propios de la muerte cerebral o la parada cardíaca y continúa en el implante. Luego de ser removido del donante, el órgano es mantenido por un corto período en condiciones no fisiológicas antes de ser definitivamente reperfundido al momento del trasplante. Durante este tiempo, una tormenta de procesos fisiopatológicos sucede, comenzando con alteración de la perfusión e isquemia asociada al mantenimiento del donante, corte circulatorio y preservación del órgano y luego continuando con el daño después de la reperfusión por generación de un estado pro-inflamatorio órgano-específico. Este complejo de procesos es llamado injuria por isquemia-reperfusión (IIR) y se manifiesta clínicamente con función retardada del injerto (FRI) o fallo primario del injerto (FPI) luego del trasplante.
En esta revisión, inicialmente definiremos FRI con sus consecuencias adversas describiendo diferentes métodos diagnósticos. Luego discutiremos los mecanismos comprometidos en la fisiopatología de la primera etapa del complejo IIR, la lesión isquémica, generada durante el proceso de donación. Por supuesto, no siempre se podrá hacer una división debido que entendemos que en un mismo proceso de donación y trasplante se genera en su continuidad la injuria por isquemia y reperfusión. El trabajo se focalizará específicamente en los factores que se suceden alrededor de los tiempos inmediatos pretrasplante los cuales puedan influenciar específicamente sobre la isquemia de los riñones procurados.

PALABRAS CLAVE: trasplante renal; lesión isquémica; función retardada del injerto; donante de riñón; donantes de tejidos

ABSTRACT
In renal transplantation, organic injury begins with the physiological changes characteristic of brain death or cardiac arrest and continues at the implant. After being removed from the donor, the organ is maintained for a short period in non-physiological conditions before being definitively reperfused at the time of transplantation. During this time, a storm of pathophysiological processes occurs, beginning with altered perfusion and ischemia associated with donor maintenance, circulatory cut and preservation of the organ and then continuing with damage after reperfusion by generation of a pro-inflammatory organ -specific. This complex of processes is called ischemia-reperfusion injury (IRI) and manifests clinically with delayed graft function (DGF) or primary graft failure (PGF) after transplantation.
In this review, we will initially define DGF with its adverse consequences describing different diagnostic methods. We will then discuss the mechanisms involved in the pathophysiology of the first stage of the IRI complex, the ischemic injury, generated during the donation process. Of course, a division can not always be made because we understand that in the same process of donation and transplantation, the injury due to ischemia and reperfusion is generated in its continuity. The work will focus specifically on the factors that occur around the immediate pre-transplant times which may specifically influence the ischemia of the sought kidneys.

KEYWORDS: renal transplant; isquemic injury; procured kidney; delayed graft function; kidney donor; tissue donor

Función Retardada de Injerto

FRI se la disfunción renal después del trasplante que es debida usualmente a IIR, pero también es el resultado de otros insultos como rechazo agudo o nefrotoxicidad por drogas. Clásicamente, FRI es definida como el requerimiento de diálisis dentro de la primera semana post trasplante⁽¹⁾ y se diferencia del FPI porque eventualmente presenta algún grado de recuperación de la función. Esta definición no ha sido universalmente aceptada debido a que los criterios y el tiempo de inicio de diálisis son diferentes para cada centro.^(2-3) Otras definiciones de FRI que han sido usadas se basaron en la presencia de oliguria⁽⁴⁾ o la tasa de filtrado glomerular.⁽⁵⁾ Una forma clínica menos severa en la cual la creatininemia es mayor a 3 mg/dL pero el paciente no requiere diálisis en los primeros cinco días post trasplante ha sido denominada recuperación lenta de la función del injerto⁽⁶⁾ y que por simplificación la incluiremos en esta revisión como parte de FRI, ya que algunos estudios sugieren que tienen riesgos similares en la reducción de la supervivencia renal.⁽⁷⁾

Las diferentes definiciones y criterios para definir FRI entre los investigadores, centros de trasplantes y países, explica en parte el rango de reporte de su incidencia, la cual está entre 8 y 50%.⁽⁸⁾ Otro factor, como un aumento de injertos obtenidos del subgrupo de donante con criterios expandidos (DCE) puede jugar algún rol. Esto podría explicar porque las series de TR desde 1985 a 1992 reportaron una tasa de FRI del 14,1%,⁽⁹⁾ contra las series posteriores de 1998 a 2004, con una tasa de 23%.⁽¹⁰⁾ En donantes vivos relacionados la tasa es tan baja como 4%.^(8,11) En nuestra experiencia, definiendo clásicamente la FRI, observamos durante los períodos 2010-2011, una tasa de 51,8%.⁽¹²⁾ Cabe señalar, que esta tasa aumentaba significativamente con TIF superiores a 15 hs. (Figura 1)

La FRI está asociada a un incremento en el riesgo de rechazo agudo (RA) y crónico (RC) y pérdida posterior del injerto.^(13-14) Algunos investigadores sugieren que esta correlación puede ser sesgada, ya que muchos pacientes con FRI son biopsados y por consiguiente se diagnostica más frecuentemente rechazo agudo.⁽¹⁵⁾ Un meta-análisis reportó un riesgo del 36% mayor para RA y del 41% de pérdida del injerto en pacientes que presentaron FRI, aunque no se observaron diferencias en cuanto a sobrevida de paciente,⁽¹⁶⁾ consistente con otros estudios previos.⁽¹⁷⁾ Por otra parte, un análisis de USRDS de pacientes TR entre 2008 a 2004 mostró que FRI se asociaba a aumento en el riego de mortalidad con injerto funcionante.⁽¹⁰⁾ Estudios de costo-efectividad observaron que la presencia de FRI agrega costos adicionales asociados especialmente a prolongación en el tiempo de internación, tratamiento farmacológico y requerimiento de diálisis.⁽¹⁸⁾

Figura 1. Incidencia de función retardada del injerto (FRI) en la Ciudad de Buenos Aires relacionados con el tiempo de isquemia fría (TIF). Riñones procurados y trasplantados en esta jurisdicción. Período 2010-2011. n= 302, consecutivos (Ref. 12)

Herramientas diagnósticas

La función retardada del injerto es la expresión clínica de la injuria por isquemia-reperfusión que se evidencia días después del implante. Las técnicas moleculares pueden hacer un diagnóstico precoz y potencialmente abrir una ventana a tratamientos más efectivos.⁽³⁾  Las biopsias post-operatorias son el gold standard para evaluar FRI y descartar RA.⁽¹⁹⁾ Típicamente la FRI resulta en hallazgos histológicos consistente con necrosis tubular aguda (NTA).⁽²⁰⁾ Muchos centros tienen protocolizada la biopsia del injerto a los 7 días cuando este no funciona, con el objeto de descartar RA.

Algunos nuevos biomarcadores son prometedores en la detección precoz de la disfunción renal aguda. La lipocalina asociada a la gelatinasa de los neutrófilos (NGAL, del inglés neutrophil gelatinase-associated lipocalin) es una proteína que se expresa en células epiteliales y parece estar relacionada con la regeneración de la injuria tubular proximal.⁽²¹⁾ IL-18, es una interleucina pro-inflamatoria producida en la IIR,⁽²²⁾ En un estudio prospectivo, NGAL e IL-18 predijeron FRI al primer día post-trasplante⁽²³⁾ donde la creatininemia no fue predictiva. Otro biomarcador, la molécula tipo 1 de injuria renal (KIM-1; del inglés, kidney injury molecule-1), es una glicoproteína de la membrana celular la cual está implicada en la conversión de la célula epitelial tubular proximal a un fenotipo fagocítico. Es expresada durante la injuria renal, aumentando su concentración urinaria en las primeras 24 hs de IIR⁽²⁴⁾ con mayor sensibilidad y especificidad que urea o creatinina plasmáticas en estudios experimentales. En pacientes trasplantados, la tinción de biopsias con KIM-1 correlaciona con NTA y posterior disfunción renal⁽²⁵⁾ aun cuando la histología no es definitoria.

Estudios de imágenes se han usado para detectar causas y pronosticar la evolución tanto en disfunción aguda⁽²⁶⁾ como crónica del injerto.⁽²⁷⁾ Desde el arribo del eco-doppler y la medición del índice de Pourcelot en forma rutinaria en el post-trasplante inmediato, ha sido de utilidad para descartar trombosis vascular y obstrucción ureteral, y seguir la evolución de las causas parenquimatosas de disfunción renal aguda (RA, NTA y nefrotoxicidad por anticalcineurínicos), aunque es un método con baja especificidad para el diagnóstico de estas.^(28-29)  La videomicroscopía intravital es un estudio de imágenes que se basa en un dispositivo de video microscopio de carga acoplado a un lente-lápiz con un punto de diámetro de 1 mm, que genera una imagen magnificada de x520 y una resolución espacial 0,86 μm, permitiendo identificar eritrocitos individualmente.⁽³⁰⁾ Permite ver in vivo la microcirculación, el tamaño de los capilares y medir el flujo sanguíneo en la misma basado en el recorrido de la masa eritrocitaria a través de los vasos. Aunque actualmente es experimental, podría ser útil en la evaluación de perfusión renal capilar glomerular y peritubular.⁽³¹⁾ Un estudió en perros con isquemia renal observó una disminución temprana en el flujo sanguíneo dentro de los capilares peritubulares y  luego de la reperfusión,  la misma persistió.⁽³²⁾ Cuando fue utilizada en humanos⁽³³⁾ se observó una correlación entre reducción del flujo sanguíneo después de la reperfusión y NTA.  Interesantemente, la velocidad eritrocitaria en el capilar peritubular a los 20 minutos post trasplante correlacionó directamente con la depuración de creatinina a la semana e inversamente con los días bajo tratamiento dialítico.  El centellograma renal con mercaptoacetiltriglicina unida a Tc-99m ha sido útil para predecir FRI,⁽³⁴⁾ sin embargo su uso no ha sido ampliamente aceptado en la clínica diaria debido a su alto costo y baja especificidad.⁽³⁾ La termodifusión ha sido usada para cuantificar la perfusión de la corteza renal midiendo la tasa de pérdida convectiva del calor.⁽³⁵⁾ En este estudio experimental se observó que la medición a los 60 min después de la reperfusión del injerto correlaciona con la función renal posterior; sin embargo, un obstáculo en su adopción para el uso rutinario es que el aparato debe ser insertado directamente en el parénquima cortical. Otros métodos para evaluar in vivo la microvasculatura renal como Imagen de Contraste  por Láser Speckle o Moteado, o la Angiografía basada en Sincrotrón, han sido recientemente desarrollados, y aunque son interesantes desde el punto de vista técnico, actualmente sólo tienen aplicación experimental.^(30,36-37)

Injuria isquémica y manejo del donante de órganos

El insulto isquémico de un órgano comienza con situaciones que rodean el proceso de muerte del donante. Isquemias transitorias pueden ocurrir con el evento inicial que causa el daño cerebral  irreversible y están descriptos cambios fisiológicos  propios de la muerte cerebral que pueden a posteriori lesionar los órganos. El término tiempo de isquemia caliente (TIC) típicamente refiere al periodo desde el retiro del órgano de la conservación en frío hasta la reperfusión del órgano. En el caso donante con parada cardiocirculatoria (DPC), el TIC refiere además al periodo desde el diagnóstico de muerte hasta el comienzo de la perfusión fría de los órganos. Se denomina tiempo de isquemia fría (TIF) al período desde la perfusión con líquido de preservación frío hasta que el órgano es reperfundido. TIF o TIC prolongados pueden adicionar lesiones al complejo de la IIR y son factores de riesgo independiente para la generación de FRI.

Mecanismo de injuria isquémica

Se denomina isquemia a la deprivación de oxígeno y nutrientes en los tejidos debido a reducción o ausencia de circulación sanguínea. La injuria isquémica se presenta como una cascada de procesos que culmina con la muerte celular. Cuando se detiene el metabolismo aeróbico, los depósitos de adenosina trifosfato (ATP) se consumen y la ATP sintetasa se torna disfuncional. Se produce una acumulación de productos derivados del metabolismo anaeróbico resultando en acidosis láctica e hiperosmolaridad intracelular, que se agrava con el ingreso de sodio y calcio extracelulares cuando fallan los transportadores ATP-dependientes. El ingreso de agua resultante del disbalance osmolar, genera edema celular con alteración de las diferentes funciones celulares como así también la integridad de las organelas como el retículo endoplásmico y las mitocondrias. El retículo endoplásmico estresado presenta una acumulación de proteínas mal plegadas y la deprivación de glucosa con el disbalance del estado redox llevan a la vía apoptótica.⁽³⁸⁾ El edema mitocondrial genera pérdida de la coordinación del ciclo metabólico y la fosforilación que sumado al daño generado por la sobrecarga de calcio y especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species) causará la apertura de los poros de transición de la permeabilidad.⁽³⁹⁾ La fuga de citocromo C desde la matriz interna mitocondrial al citosol genera  un complejo proteico con la proteína activadora de la apoptosis (Apaf-1)  llamado apoptosoma, que activa directamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 está activada, ésta actuará sobre las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de la apoptosis. Esta es otra vía de activación de la apoptosis, llamada precisamente, la vía mitocondrial (Figura 2). Cuando se pierde el potencial de la membrana mitocondrial para la fosforilación oxidativa y los niveles de ATP se deplecionan, el proceso se torna irreversible y culmina en necrosis celular.

La preservación en frío reduce el metabolismo anaeróbico pero no puede detenerlo por completo.  Los estudios sobre células tubulares proximales muestran que la muerte celular es predominantemente necrótica, con signos de edema mitocondrial y disrupción de la membrana celular.⁽⁴⁰⁾ Luego de la reperfusión y el recalentamiento del órgano hay un cambio en los procesos hacia la apoptosis de las células epiteliales.⁽⁴¹⁾ Hay evidencias adicionales que con solo 2 horas de TIF, hay un aumento en la permeabilidad mitocondrial mediada por los poros de transición, con translocación de citocromo C y activación de la vía del Bcl-2 y Caspasa 3.⁽⁴²⁾ Mientras tanto, el ciclo respiratorio mitocondrial comienza a fallar y se produce ROS.  Estas además son formadas en la injuria inducida por reperfusión, y hay suficiente evidencia para sostener que la conservación en frío de los órganos también aumenta el estrés oxidativo posiblemente por desactivación de la superóxido dismutasa (SOD).⁽⁴³⁾ Un segundo mecanismo es a través de la liberación de hierro libre desde el citocromo P450 en microsomas.⁽⁴⁴⁾ El hierro libre es una fuente de ROS, y en estudios experimentales donde se adiciona desferoxamina, un quelante del hierro, en los líquidos de preservación se observa una mejoría de la TFG post-trasplante dosis dependiente mientras se reduce los subproductos de la peroxidación lipídica.⁽⁴⁵⁾

Figura 2. Principales vías apoptóticas en injuria renal aguda isquémica en humanos. La vía extrínseca requiere de la activación del receptor Fas ubicado en la membrana plasmática, con traducción de señal vía FADD resultando en la activación de la Caspasa 8. La vía intrínseca o vía mitocondrial, requiere de la translocación de Bax a la mitocondria, apertura de poros y liberación de Citocromo C. Este se une al Apaf-1 y otras moléculas formando el “apoptosoma” que activa la Caspasa 9. Interacción entre estas vías es a través de la activación de Bid. Bax también es activado por la vía dependiente del p53. La activación de Bax es prevenida en células normales por Bcl2 y Bcl-Xl. Tanto la Caspasa 8 como la 9 activan la Caspasa 3, la cual inicia la cascada final de apoptosis. Otras moléculas adicionales que han sido implicadas en modelos animales (pero no en estudios humanos) no se muestran en este gráfico. Abreviaturas: FADD =del inglés "dominio de muerte asociado a Fas", Apaf-1 = del inglés “proteínas activadoras de la apoptosis”, p53=gen protector del genoma, Bcl2 y Bcl-Xl=proteínas anti-apoptóticas, Bax y Bid=proteínas pro-apoptóticas.

Adaptación a la hipoxia y potenciales terapéuticas

A pesar de los mecanismos lesivos que se describieron anteriormente, los órganos tienen diferentes  estrategias protectoras para manejar el estrés hipóxico.  Una respuesta celular a la hipoxia es mediada a través del factor inducible por la hipoxia (HIF, del inglés hypoxia inducible factor), un factor de transcripción que activa varios targets incluyendo el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, del inglés vascular endothelial growth factor), la eritropoyetina (EPO) y la hemoxigenasa 1 (HO-1).⁽⁴⁶⁾ En modelos animales se ha inhibido las hidroxilasas del HIF y de esta forma se pudo bloquear la inhibición del HIF, generando una protección renal contra la IIR.⁽⁴⁷⁾ En este mismo estudio se observa una activación secundaria del HIF, la cual parece estar disparada por la vía pro-supervivencia Akt/m-TOR más que por hipoxia.

Debido al preponderante rol del HIF en la protección contra la hipoxia, los targets del mismo han sido estudiados con el objeto de hallar estrategias terapéuticas contra IIR. La EPO es conocida por su efecto en la eritropoyesis, pero estudios pre-clínicos la implican además con un posible efecto protector de la injuria por isquemia.⁽⁴⁸⁾ El receptor para EPO activa múltiples vías pro-supervivencia y anti-apoptóticas, pero no se conoce exactamente cómo lo hace.⁽⁴⁹⁾ De hecho, los estudios dirigidos a reducir FRI renal con EPO recombinante humana no han mostrado eficacia.^(50-51) Una posible explicación es que para ejercer el efecto protector el receptor de EPO tiene una unión heteromérica con un receptor beta común⁽⁵²⁾ y que la dosis requerida para activar esta asociación es mucho más alta que la usada por los estudios clínicos. El problema se suscita cuando se usa altas dosis de EPO ya que es inductor de trombosis vascular.⁽⁴⁹⁾ Un estudio piloto actual, doble ciego y controlado, usando 100.000 UI de rhEPO-beta,  en riñones provenientes de DCE y  DPC no observó cambios en los parámetros clínicos y bioquímicos de la IIR⁽⁵³⁾ nuevos análogos de la EPO que podrían ser más específicos para este complejo heteromérico  están actualmente en investigación.⁽⁵²⁾

Otro objetivo del HIF es la HO-1, una proteína comprometida en la respuesta al estrés y al choque térmico (HSP, del inglés Heat Shock Proteins) que es conocida por producir la ruptura del hem en biliverdina, hierro y monóxido de carbono (CO) (Figura 3), pero que también ha mostrado tener roles anti-inflamatorio, anti-apoptótico y anti-oxidante.⁽⁵⁴⁾ Los primeros trabajos con HO-1 en IIR sugirieron que el precondicionamiento de ratones generaba upregulation de HO-1 y protegía de la IIR.⁽⁵⁵⁾ Trabajos posteriores observaron que la inducción directa de HO-1 con protoporfirina unida a cobalto previo al implante renal resultó en una mejoría significativa de la función del injerto y una reducción en marcadores apoptóticos e histológicos de IIR.⁽⁵⁶⁾Otra forma de inducir HO-1 durante la conservación en frío es con el uso de fenoldopam, un agonista dopaminérgico.^(57-58) Hay una evidencia creciente que algunos de los efectos del HO-1 están directamente relacionados con los subproductos biliverdina y CO.⁽⁵⁴⁾ Mientras la biliverdina es un potente anti-oxidante, el CO parece ser una molécula efectora en varios aspectos protectores contra IIR. Ambos subproductos parecen tener una respuesta complementaria.⁽⁵⁹⁾

Figura 3. Degradación del hem y generación de CO endógeno. La hemoxigenasa (HO-1) cataliza el hem en biliverdina con liberación de CO y hierro férrico. La biliverdina es convertida posteriormente en bilirrubina por la biliverdina reductasa.

A dosis altas el CO es tóxico ya que presenta una unión competitiva con el hem para producir hipoxia, en cambio a dosis bajas, CO atenúa la IIR renal a través de numerosas vías anti-inflamatorias, anti-apoptóticas y vasodilatadoras.⁽⁶⁰⁾ Se ha propuesto que el CO interactúa con varias enzimas que se relacionan al hem debido a su alta afinidad por el hierro. En particular, el citocromo P450 (CYP450), cual es una fuente potencial de ROS cuando es degradado. Las evidencias sostienen que el CO estabiliza la CYP450.⁽⁶¹⁾ Otro objetivo del CO es la guanilatociclasa sérica, que actúa como receptor de óxido nítrico ON), resultando en vasodilatación.⁽⁶²⁾ En estudios pre-clínicos con cerdos, el CO administrado durante la conservación en frío reduce en forma significante los niveles de RNAm para citoquinas pro-inflamatorias, peroxidación lipídica, con una mejoría de la función del injerto renal.⁽⁶³⁾ Resultados similares se obtuvieron con el uso de moléculas liberadoras de CO (CORMs, del inglés CO releasing molecules) con mejoría de la perfusión renal, filtrado glomerular y respiración mitocondrial.⁽⁶⁴⁾ Aunque hay un beneficio teórico en administrar CO al órgano mientras esta conservado en fío, otros estudios observan que el tratamiento con CO al receptor también puede ser efectivo. En un modelo murino donde se administró CO perioperatorio mostró mejoría de la función versus animales de control.⁽⁶⁵⁾ En el mismo se reportó aumento de los niveles de RNAm de HIF y VEGF y de producción de ON, sugiriendo que CO promueve las vías de reparación y vasodilatación para proteger las células endoteliales. Otro modelo animal de isquemia caliente, el tratamiento con CO del receptor durante 1 hora mostró mejoría  de resultados en riñones no tratados con 60 minutos de isquemia caliente y 24 hs de TIF.⁽⁶⁶⁾ Los datos de este estudio demuestran que la administración de CO reduce la inmunogenicidad, disminuye la apoptosis y promueve la proliferación de células epiteliales tubulares resultando en una recuperación más temprana de la función del injerto.

Basados en la idea que la hipoxia dispara mecanismos protectores como los descriptos anteriormente, algunos investigadores han usado el precondicionamiento isquémico (PI) como una estrategia  para aumentar la respuesta adaptativa a la hipoxia previo al trasplante.⁽⁶⁷⁾ El PI resulta en un efecto temprano, generalmente minutos u horas después del condicionamiento, y tardío que aparece días posteriores.(68) Un primer reporte en un modelo en ratas, usó una isquemia caliente de 15 minutos por clampeo del pedículo renal seguido de 10 minutos de reperfusión previo al trasplante.⁽⁶⁹⁾ Los resultados sugieren mejoramiento de la función renal probablemente mediado por upregulation local de ON. Sin embargo, cuando se aumentó el período de reperfusión se vieron abolidos los mecanismos protectores. Otro estudio en ratas usó PI repetitivo en un modelo de isquemia caliente y se observó upregulation de HIF, estrés oxidativo y marcadores apoptóticos reducidos.⁽⁷⁰⁾ Estudios posteriores con animales mayores no mostraron protección contra IIR.⁽⁶⁷⁾ Algún dato ha sido reportado en trials con humanos, con la barrera metodológica de no tener un consenso en la definición de cómo debería ser implementado el PI.⁽⁶⁸⁾

Los estudios celulares y moleculares actuales sin lugar a dudas han proporcionado nuevas perspectivas a cerca del rol de las lesiones oxidativas y mediadas por el hierro, apoptosis, regeneración y reparación celular, cambios endoteliales y respuesta inflamatorias en la patogénesis de la lesión renal isquémica. A la luz de estos conocimientos una intensa investigación en la fase terapéutica se está desarrollando en diferentes modelos isquémicos.⁽⁷¹⁾ (Tabla 1)

Tabla 1. Terapias propuestas y en estudio para lesión renal isquémica sobre la base de recientes adelantos en el mecanismo fisiopatogénico

CO, carbon monoxide; NGAL, neutrophil gelatinase–associated lipocalin; PPAR, peroxisome proliferator–activated receptor; HSP, heat-shock protein; PARP, poly (ADP-ribose)polymerase inhibitor.

Fisiología y manejo del donante

Siguiendo la clasificación tradicional, los injertos renales pueden provenir de donantes vivos (DV) o donantes cadavéricos (DC). Los órganos de DC pueden ser debido a una donación después de muerte diagnosticada bajo criterios neurológicos (DBCN) o por parada cardiocirculatoria (DPC). A su vez, el DBCN pueden ser divididos según su calidad en donante estándar (DS) o donante con criterios expandidos (DCE). Ha sido ampliamente documentado que los riñones proveniente de DV tienen mejores resultados en cuanto sobrevida del injerto que con DC,^(94-95) lo mismo sucede con DS vs. DCE, probablemente en gran parte explicado por la lesión generada por la IIR.

En DBCN, los procesos que llevan a la muerte cerebral frecuentemente resultan en una tormenta catecolamínica la cual produce inestabilidad hemodinámica, vasoconstricción e hipoperfusión orgánica. La muerte neuronal masiva lleva a una acumulación de citoquinas pro-inflamatorias. Cuando la barrera hemato-encefálica se degrada, estas citoquinas son liberadas a la circulación sistémica y actúan activando un estado inflamatorio local en los órganos periféricos,⁽⁹⁶⁾ resultando en un incremento en las moléculas de adhesión endoteliales,⁽⁹⁷⁾ aumento de citoquinas locales,⁽⁹⁸⁾ e infiltración de células inmunes dentro de órganos provenientes de DC comparados con los de DV.⁽⁹⁹⁾ La inmunogenicidad aumentada en los injertos de DC nos abre una puerta a un potencial tratamiento del donante con un antagonista de moléculas de adhesión P-selectina, como fue observado en estudios pre-clínicos.⁽¹⁰⁰⁾  Los DBCN son manejados agresivamente en las unidades de terapia intensiva debido a que presentan inestabilidad hemodinámica. Estos tratamientos pueden tener impacto directo sobre la incidencia de FRI. Un estudio retrospectivo de riñones provenientes de DS mostró en un análisis multivariado que el uso de epinefrina durante el período de resucitación correlaciona con FRI prolongado, mientras que la expansión de volumen enérgica disminuye FRI.⁽¹⁰¹⁾ En un estudio controlado y randomizado, el uso de dopamina mejoraría el rendimiento de los órganos,⁽¹⁰²⁾ con un mecanismo probable sobre la reducción del estrés oxidativo y la protección de las células endoteliales.⁽¹⁰³⁾ Un abordaje conflictivo en cuanto a resultados obtenidos es el uso del reemplazo multihormonal para el mantenimiento de DBCN. En la progresión de la lesión cerebral irreversible  varios cambios fisiológicos son observados. Inicialmente, se produce una tormenta simpática que está asociada con una liberación masiva de adrenalina, corticosteroides y glucagón. La hiperactividad adrenérgica, con sobrecarga ventricular izquierda eventual, lleva a edema pulmonar, y lesión tisular local y a distancia. Desde el punto de vista metabólico, el gasto energético y la glucogénesis están aumentados. Esto genera resistencia periférica a la insulina e inhibe la liberación pancreática de la misma, resultando en hiperglucemia. La progresión luego compromete el eje hipotálamo-hipofisario, llevando a diabetes insípida debido a la carencia de hormona antidiurética, resultando en alteraciones hidroelectrolíticas severas.⁽¹⁰⁴⁾  La hipótesis se basa en que el uso de la “resucitación hormonal”  es fundamental para asegurarnos una buena contractilidad cardíaca y estabilidad hemodinámica, recuperando mayor cantidad de órganos. En el año 2001,  American Heart Association (AHA) realizó un consenso para el uso de reemplazo hormonal en donantes  de corazón que se presentan inestables hemodinámicamente.⁽¹⁰⁵⁾ Este consenso fue adoptado por UNOS al año siguiente e incorporado en el Standardized Donor Management Protocol (Figura 4). A su vez, este protocolo fue respaldado por asociaciones científicas y grupos de trabajos relacionados a la procuración y el trasplante de órganos.⁽¹⁰⁶⁾ En otros países como Canadá y Brasil siguieron la misma línea generando sus propios consensos con guías similares a de la AHA/UNOS.^(107-108) Muchos estudios clínicos fueron realizados basándose la racionalización del mismo, con resultados opuestos. Algunos trabajos fueron más allá, y observaron una mayor recuperación de riñones, inclusive con una sobrevida al año superior versus los obtenidos sin resucitación hormonal.⁽¹⁰⁹⁾

Figura 4. Algoritmo recomendado para el Manejo de Donantes Cardíacos, incorporado en los protocolos de UNOS. PVC, presión venosa central; Sat., saturación; Htco, hematocrito; PAM, presión arterial media; FEVI, fracción de eyección de ventrículo izquierdo; T3, tri-iodo-tironina; RVS, resistencia vascular sistémica; Glu, glucemia; PCP, presión capilar pulmonar.

Los DPC difieren de DBCN en que los riñones sufren un período de isquemia caliente, desde la parada cardíaca hasta la perfusión en frío. Los órganos provenientes de DPC tienen mayor tasa de FRI que los pacientes de DBCN. También se observó que puede reducirse significativamente la FRI en DCP con TIF menores a 12 hs y con edad menor a 60 años.^(110-111) Sin embargo, a pesar de la mayor tasa de FRI, no se ha observado diferencias en la sobrevida del injerto a los 10 años entre los órganos de DPC contra DBCN,^(112-113) y en una serie inclusive con menor pérdida del injerto a favor de los provenientes de DPC <50 años vs. DCE.⁽¹¹⁰⁾ No está bien determinado cual es el mecanismo protector a largo plazo de los efectos deletéreos de la FRI que tienen los DPC. Una diferencia probable que puede tener algún rol es la no activación inmunológica producida por la muerte cerebral.⁽¹¹⁴⁾ A pesar de la lógica aparición de isquemia caliente en DPC, la injuria resultante de la misma expresada como FRI, es quizás potencialmente reversible. Aunque es lógico pensar que TIC prolongados son deletéreos, un punto de corte donde TIC genere un fallo orgánico irreversible  no está definido,⁽¹¹⁵⁾ en parte porque no está claro si el TIC es el mejor marcador para la injuria.

Los DCE son los que presentan criterios específicos basados en un análisis retrospectivo de UNOS⁽¹¹⁶⁾ que demostró que ciertos factores empeoraban el pronóstico de injerto renal al año de trasplante. Estas características fueron: 1) todos los donantes mayores a 60 años; 2) los donantes entre 50 y 59 con dos de estas características: a) nivel de creatinina >1,5 mg/dL pre ablación, b) antecedente de hipertensión arterial c) accidente cerebro vascular como causa de muerte. Aunque el riesgo de falla del injerto está implícito en la definición de DCE, hay otras características que pueden definir la calidad de estos injertos.⁽¹¹⁷⁾ La evaluación adecuada durante el proceso de procuración podría ser muy útil para predecir la viabilidad del órgano obtenido de DCE, basándose en marcadores clínicos como la tasa de filtrado glomerular medida por creatinina o cistatina C, biopsia pre-ablación y evaluando la presencia de arterioesclerosis, ya que por un lado hay evidencias que los riñones de DCE con isquemia prolongada tienen un aumento en la tasa de FRI pero esto podría no impactar en la sobrevida del injerto a largo plazo.⁽¹¹⁸⁾

Estrategias de preservación renal

Las llamadas soluciones de preservación se utilizan para la conservación en frío del órgano procurado y han sido diseñados para minimizar los problemas electrolíticos, de estrés oxidativo y edema celular asociados a la injuria isquémica fría. Las características de estas soluciones han sido publicadas en varios reportes científicos.^(119-120) (Tabla 2)

Las soluciones más estudias y usadas en la preservación renal actualmente son la basada en histidina, triptofan y cetoglutarato (HTK, del inglés, Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate), la de la Universidad de Wisconsin (UW) y Celsior. Estudios crontrolados y randomizados pivotales mostraron clara superioridad de UW y HTK en términos de función inmediata y sobrevida del injerto sobre Euro-Collins. Estudios posteriores comparando UW o HTK vs Celsior mostaron resultados clínicos similares⁽¹²¹⁾ a excepción de un estudio en donde se observaba más complicaciones quirúrgicas con Celcior.⁽¹²²⁾ Si la UW es superior a HTK, está en un área de controversia, con alguna evidencia de sobrevida menor del injerto con HTK⁽¹²³⁾ y otro estudio no observando diferencias entre ambas.⁽¹²⁴⁾ En un reciente reporte de la FDA, no permite diferenciar ventajas de uno sobre otro y esto particularmente debido a que los estudios tienen severos errores metodológicos e inclusive va más allá, ya que tampoco puede definir la utilidad de las máquinas de perfusión versus la conservación en frío con ninguna de estas soluciones.⁽¹²⁰⁾ Varios agentes terapéuticos han sido investigados como aditivos a la solución de preservación. Estos estudios han sido extensamente revisados^(119,125) ya sea con el objetivo anti-oxidante, anti-apoptótico o antitrombótico. Una estrategia para mencionar en particular es el uso de anti-trombina, donde se intenta minimizar la microtrombosis durante la preservación fría la cual puede resultar en daño vascular en la reperfusión.⁽¹²⁶⁾ En un modelo de isquemia renal caliente en cerdos, el tratamiento del injerto con melagratan, un inhibidor directo de la trombina, durante la preservación resultó en tasas menores de FPI, con niveles reducidos de marcadores pro-inflamatorios en células endoteliales, trombospondina y P-selectina, y menor estrés oxidativo.⁽¹²⁷⁾

Un área en continua investigación es el uso de la máquina de perfusión en frío (MP) para preservar órganos en reemplazo de la conservación estática en frío. La MP hipotérmica incluye la canulación de la arteria renal luego del lavado de la ablación, y la administración de solución de preservación a través de una bomba pulsátil o continua (Figura 5). Aunque no está del todo claro el mecanismo por el cual podría mejorar los resultados inmediatos del trasplante renal, la perfusión artificial provee nutrientes, a veces se acopla con oxigenación, lava metabolitos tóxicos, reduce el ácido láctico acumulado y hay indicios que mejora el daño endotelial por parada circulatoria y agresión de moléculas generadas durante la isquemia.

Figura 5. Esquema simplificado de una máquina de perfusión. El riñón descansa  en un baño de solución de preservación, rodeada por una caja con hielo. La solución es extraída del reservorio y bombeada a través de la arteria renal. La temperatura, la presión y la dinámica del flujo pueden ser monitorizadas.

Una meta-revisión mostró una reducción del 20% en el riesgo relativo de FRI en pacientes tratados con MP versus conservación en frío, pero sin beneficios a un año de sobrevida del injerto.⁽¹²⁸⁾ Un estudio posterior, el European Trial, multicéntrico y randomizado, con riñones pareados, también mostró una significante reducción en FRI y una mejoría en la sobrevida del injerto al año.⁽¹²⁹⁾ Un seguimiento posterior de este mismo trabajo, observa  que a tres años se mantiene una sobrevida del injerto superior en todos los obtenidos de DBCN bajo tratamiento con MP (91% vs 86%; p=0,02), especialmente en los provenientes de DCE (86% vs. 76%; p=0,01), pero sin diferencias en los obtenidos de DPC (90% vs. 92%; p=ns).⁽¹³⁰⁾ Otra observación de este estudio fue que los injertos que no presentaron FRI, tuvieron la misma sobrevida independientemente que se usado MP o conservación en frío.⁽¹³¹⁾

Estudios con injertos provenientes de DPC controlados, sostienen la hipótesis de reducción de FRI y mejoría del pronóstico del injerto,⁽¹³²⁾ mientras que el UK Trial  observó con TIF promedio de 14 hs, que la MP no ofrecía ventaja sobre conservación estática en frío, además de ser esta última más económica y menos compleja.⁽¹³³⁾ Desde este punto, otros estudios serán necesarios para aclarar las diferencias metodológicas entre los diferentes trials para obtener una firme conclusión del uso de la MP en DPC. El estudio europeo mencionado anteriormente que observó clara mejoría en las tasas de FRI, FPI y sobrevida del injerto al año y tres años está en contraposición a un estudio americano que si bien observó mejoría significativa en la tasa de FRI, no mostró beneficio en la sobrevida del injerto en un seguimiento hasta  3 años.⁽¹³⁴⁾ Una posible diferencia es que el TIF en este estudio fue de 20 hs versus 13 hs del europeo.  Predecir que órganos se podrían beneficiar con la MP está bajo investigación, especialmente basándose en los mecanismos que llevan a la IIR. Una respuesta a esto podría provenir de la misma MP, ya que durante la perfusión nos permite evaluar la calidad del injerto en su aspecto bioquímico y hemodinámico previo al trasplante.^(119,135) Controversialmente a todo lo ante dicho, el más reciente meta-análisis observa una ventaja de MP en reducción de FRI, pero no puede demostrar ningún beneficio posterior a mediano y largo plazo.⁽¹³⁶⁾

Esto nos plantea que debemos hacer un esfuerzo para identificar los potenciales beneficiarios y para mejorar el costo-utilidad de esta estrategia terapéutica. De hecho, una revisión sistemática reciente sobre costo-efectividad realizada por Health Technology Assessment programme que tiene influencia directa sobre decisiones que toman los organismos gubernamentales británicos, NICE y NSC,⁽¹³⁷⁾ observó que  según el trial  evaluado se obtuvieron diferentes resultados. Para riñones de donantes a corazón parado, los datos del UK trial  indican que es más costo-efectivo el uso de preservación estática en frío. Al opósito, el European trial  demuestra que la MP es más costo-efectiva, especialmente en donantes a corazón batiente. Esta misma revisión no pudo obtener un costo-utilidad a favor de ningún método de preservación.

Un estudio actual utilizó perfusión normotérmica ex vivo en riñones de DCE,⁽¹³⁸⁾ el cual es otro paso hacia condiciones de mantenimiento más fisiológico durante la preservación. Aunque se observó una reducción de FRI comparado con la conservación en frío, no hubo beneficios en término de sobrevida del injerto al año.

Tabla 2. Soluciones de preservación actuales. Composición físico-química

Soluciones: Belzer UW®(Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, WI, USA); ViaSpan™ (DuPont Merck Pharmaceutical Company, Wilmington, DE, USA); IGL-1® (Institut Georges Lopez, Civrieux d’Azergues, Francia); KPS-1® (Lifeline Scientific, Itasca, IL, USA); Lifor™ (Lifeblood Medical, Freehold, NJ, USA); Celsior® (Genzyme Corporation, Cambridge, MA, USA); Polysol® (Doorzand Medical Innovations B.V., Amsterdam, Holanda); Custodiol® (Dr Franz Köhler Chemie GMBH, Alsbach-Hähnlein, Alemania); SCOT15® (MacoPharma, Tourcoing, Francia). Abreviaturas: HEPES, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid; HES, hydroxyethyl starch; PEG, polyethylene glycol; UW, University of Wisconsin.

CONCLUSIONES

El modelo clínico ofrecido por la procuración renal nos permite diferenciar en gran medida, como probablemente ningún otro, el daño específico generado por la isquemia dentro del complejo injuria por isquemia-reperfusión. Los factores causales comprometidos en esta injuria son variados, y están presentes en las comorbilidades  propias del donante, el proceso de muerte que compromete lesión cerebral, el mantenimiento hemodinámico y metabólico del cadáver y el tiempo de isquemia previo al implante. La severidad de la lesión isquémica pre-implante impactará en el pronóstico del injerto renal y del paciente. Nuevas herramientas diagnósticas se están desarrollando para detectar precozmente los injertos que tienen mayor compromiso por la injuria. Esto nos permitirá realizar tratamientos dirigidos oportunos. Los conocimientos actuales del mecanismo de la injuria renal isquémica, del daño por muerte cerebral y de la adaptación a la hipoxia han permitido desarrollar estrategias terapéuticas, aún en fase experimental, dirigidas a diferentes targets dentro del proceso. Mejorías en la selección y categorización de los donantes, en el uso de drogas en el mantenimiento y estrategias de preservación óptimas, incluyendo la perfusión en frío o normotérmica, en un futuro próximo ayudarán a mejorar los resultados actuales.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

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Cómo citar este artículo: Vallejos A. Lesión isquémica en riñones procurados. De la investigación básica a la clínica. Rev Nefrol Dial Traspl. 2015; 35(2):88-100.

Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
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