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Epidemiología de la patología tumoral en el trasplante renal

Epidemiology of tumoral pathology in renal transplantation

María José Ruiz Díaz, Rafael Fernández Castillo, Rafael José Esteban de la Rosa, Ruth Fernández Gallegos, Juan Bravo Soto

Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España (rafaelfernandez@ugr.es)

Recibido en su forma original: 22 de junio de 2012
En su forma corregida: 8 de agosto de 2012
Aceptación final: 28 de septiembre de 2012

RESUMEN

Introducción: La patología tumoral implica una morbimortalidad no despreciable después del trasplante renal, siendo la inmunosupresión un factor de riesgo potencialmente responsable de su desarrollo. Objetivo: El objetivo de nuestro estudio es determinar la prevalencia de malignidad durante el trasplante y estudiar su posible asociación con el uso de anticuerpos antilinfocitarios, infección por citomegalovirus y el antecedente de rechazo agudo. Material y métodos: Se trata de un estudio de cohorte, retrospectivo, en 1034 receptores de trasplante renal en el que se revisaron los eventos tumorales acontecidos entre abril de 1981 y marzo de 2010. Se consignaron el uso de anticuerpos antilinfocitarios, infección por citomegalovirus y episodios de rechazo agudo, relacionando estas variables con el desarrollo posterior de patología tumoral. Resultados: No se detectó mayor frecuencia de patología tumoral maligna en aquellos que recibieron anticuerpos antilinfocitarios (13,8 % vs 17,6 %, p=0,094). No hubo mayor frecuencia de patología tumoral en pacientes con infección por citomegalovirus (16,3 % vs. 15,2 %, p=0,69). Por último, hubo mayor frecuencia de patología tumoral en aquellos con antecedentes de rechazo agudo, si bien con significación limítrofe (19,5 % vs. 14,3 %, p=0,05). Conclusiones: La patología tumoral maligna se ve potencialmente favorecida por la inmunosupresión cada vez más potente y duradera. No hemos encontrado asociación entre la administración de anticuerpos antilinfocitarios, infección o enfermedad por citomegalovirus; si bien esta se ve ligeramente incrementada en aquellos pacientes con el antecedente de rechazo agudo.

PALABRAS CLAVE: trasplante renal; patología tumoral; cáncer renal; inmunosupresores; epidemiología; neoplasias

ABSTRACT

Introduction: Tumoral pathology (TP) implies morbidity which is significant after the renal transplantation. Immunosuppression is a risk factor which is potentially responsible for tumoral development. Objective: The aim of our study is to determine the prevalence of malignancy during transplantation and to study its possible relation with the usage of antillymphocvte antibodies, cytomegalovirus infection and the history of acute rejection. Methods: It is a cohort study, retrospective, in 1014 receptors of kidney transplantation in which tumoral events were revised between April 1981 and March 2010. The development of tumoral pathology in recipients was related with the usage of AAL, CMV infection and AR episodes. Results: a greater frequency of malign tumoral pathology was no recorded in those who received AAL (13.8 % vs. 17.6 %, p=0.094). There was not greater frequency of tumoral pathology in patients with infection due to CMV (16,3 % vs, 15.2 %, p=0.69). Finally, there was greater frequency of tumoral pathology in those with antecedent of AR, though with bordering significance (19.5 %, vs. 14.3 % p=0.05). Conclusions: Malign tumoral pathology is potentially favored by immunosuppression increasingly powerful lasting. We have not found any relationship between AAL use, infection or disease due to CMV, although this is slightly increased in those patients with AR history.

KEYWORDS: kidney transplant; tumoral pathology; renal cancer; immunosuppressive agents; epidemiology; neoplasms

INTRODUCCIÓN

Los avances en terapia inmunosupresora han reducido la incidencia de rechazo agudo y mejorado la supervivencia del injerto renal. Sin embargo, de forma paralela suponen una elevación del riesgo de enfermedad cardiovascular, alteraciones metabólicas y desarrollo de patología tumoral (PT).⁽¹⁾ El paciente trasplantado está sometido a una inmunosupresión que reduce su capacidad para combatir el desarrollo de malignidad y la facilidad para la activación de virus oncogénicos en estos pacientes podría contribuir al crecimiento de determinado tipo de tumores. Además, se atribuye a algunos inmunosupresores un efecto oncogénico directo como es el caso de los inhibidores de la calcineurina, favoreciendo el crecimiento del tumor y el desarrollo de metástasis.⁽²⁾ Por otro lado se defiende la capacidad protectora de estrategias inmunosupresoras alternativas, como la del uso de inhibidores de la señal de proliferación (inhibidores de la m-TOR o sirolimus, everolimus) por su actividad antineoplásica.⁽³⁾

En contraste con la población general, los pacientes trasplantados presentan una mayor incidencia de patología tumoral. Este riesgo es mayor tanto para tumores de novo como para la recidiva de patología tumoral previa, e incluso para la transmisión de células malignas desde el donante. La prevalencia de malignidad a los 10 años del trasplante es del 15-20 %, llegando hasta el 40 % a los 20 años.⁽⁴⁾ El objetivo de este estudio ha sido definir la prevalencia de PT en nuestros pacientes a lo largo de la etapa de trasplante e investigar la asociación de la misma con el empleo de anticuerpos antilinfocitarios (AAL), el antecedente de infección o enfermedad por citomegalovirus (CMV) y el rechazo agudo (RA).

MATERIAL Y MÉTODOS

Se trata de una cohorte retrospectiva, en 1034 receptores de trasplante renal (rTR) en la que se consignaron los eventos tumorales acontecidos en el período de seguimiento, de abril de 1981 a marzo de 2010. Se registraron variables demográficas (edad, sexo), tiempo de trasplante, uso de AAL tanto en inducción como para tratamiento de RA(linfoglobulina, timoglobulina, OKT3), infección por CMV y episodios de RA. Se como variable la presencia o no presencia de PT, primero y segundo episodio de PT, carácter benigno o maligno de PT (en estos se incluyen las patologías premalignas). Se ha segregado la muestra según tengan tumor maligno frente a benigno o ausencia de tumor y hemos definido la estirpe.

Analizamos la asociación entre la presencia de tumor y los antecedentes de administración de AAL, infección o enfermedad por CMV y episodios previos de RA; asimismo, relacionamos estos factores con la malignidad de los tumores.

Análisis estadístico

Se realizó un estudio de prevalencia, expresando los resultados en términos de Media (DE) y frecuencias, según se tratara de variables cuantitativas o cualitativas. Para analizar la asociación entre variables cualitativas empleamos tablas de contingencia y el test exacto de Fisher. Declaramos significación estadística cuando p<0,05. Empleamos el paquete estadístico SPSS 15.0 para Windows.

RESULTADOS

Se han incluido todos los pacientes trasplantados entre 1981 y 2010. Se han analizado un total de 1034 rTR, (retrasplantados: 9.9%). La edad media del grupo y por sexos se refleja en la Tabla 1. La etiología más frecuente de la ERC fue la glomerular con el 31.2 %. (Tabla 2)

Tabla 1. Características demográficas de la muestra

Tabla 2. Etiología de la enfermedad renal

En la Tabla 3 se recogen los datos del estadístico descriptivo. En el 44.1 % de los casos se administraron AAL en algún momento del trasplante. El 24 % sufrieron al menos un episodio de RA y recibieron bolos de esteroides. Observamos una frecuencia de infección y enfermedad por CMV del 23.9 % y 11.6 %, respectivamente.

Detectamos 216 tumores (19 %) de los cuales el 83.7 % fueron de estirpe maligna frente a un 16.3 % benignos. PT más frecuente fue la de piel (50.9 %), seguido de los síndromes linfoproliferativos (SLP) (7 %) , uterino (6.9 %) y riñón nativo (7.4 %). Dentro de los de piel, los más frecuentes fueron el carcinoma basocelular (40.4 %), espinocelular (31.7 %) y la queratosis actínica (14.4 %). La edad media fue superior en los pacientes con PT maligna frente a los que presentaron tumores benignos: 49.8(11.32) vs 42.9(14.19) años, p<0.01. No detectamos mayor frecuencia de PT maligna en aquellos que recibieron AAL (13.8 % vs 17.6 %, p=0.094). No observamos mayor frecuencia de PT maligna en pacientes con infección por CMV (16.3 % vs 15.2 %, p=0.69). Tampoco lo fueron en aquellos con desarrollo de enfermedad por CMV (13.4 % vs 16 %, p=5.517).

Por último, cuando analizamos la asociación entre RA y PT, detectamos mayor frecuencia de PT maligno en aquellos con antecedente de RA, con significación limítrofe (19.5 % vs 14.3 %, p=0.05), sin embargo, la administración de bolos de esteroides no condicionó mayor incidencia de PT maligna (19.3 % vs 14.5 %, p=0.067).

Tabla 3. Características basales de la muestra

Al final del estudio, el 61.1 % de los pacientes continuaban vivos con injerto funcionante; el 22 % habían pasado a diálisis, siendo la patología cardiovascular, la causa de muerte más frecuente, seguida por la infecciosa y los tumores (Tabla 4). La media de supervivencia del injerto fue de 7.1% (5.90) años.

Tabla 4. Causas de mortalidad

DISCUSIÓN

Los resultados más relevantes de nuestro estudio reflejan similitud con lo descrito en los estudios más recientes, con un 19 % de eventos tumorales en el seguimiento de nuestros pacientes, teniendo en cuenta una supervivencia media del injerto de 7 años. En cuanto a la estirpe tumoral, es claro que el tumor de piel es el más prevalente, incluso como recidiva de tumor primario, coincidiendo con lo descrito en la literatura, donde el factor más relacionado, sin duda, es la exposición duradera a la inmunosupresión. Debuta a edades más jóvenes que en la población general y con mayor agresividad, pero la mortalidad no es mayor porque el paciente trasplantado está sometido a una estrecha vigilancia, y se realizan exploraciones dermatológicas, con tal frecuencia, que permiten detectar y tratar estas lesiones a tiempo.⁽⁵⁾

No hemos encontrado asociación positiva entre la enfermedad por CMV y la frecuencia de tumor, si bien cabría preguntarse si otros virus como el BK, pudieran haber demostrado oncogenicidad en nuestro análisis de haberlos considerado.^(6-7) El riesgo de desarrollar linfoma es veinte veces superior en el paciente trasplantado que en la población general. Un factor relacionado con la patogénesis de los síndromes linfoproliferativos, concretamente los de estirpe B14 es la infección por el virus de Epstein Barr a la que es más sensible este tipo de pacientes.⁽⁸⁾ Así, determinados virus tienen un efecto oncogénico directo, modificando los sistemas de proliferación/antiproliferación de la célula tumoral interaccionando con oncogenes. Se trata de una estrategia para mantener y asegurar su propia replicación. Otros virus no provocan transformación celular maligna pero su presencia incrementa la probabilidad de desarrollo más severo de ciertos tipos de tumor.

Asimismo, podría postularse para el hepatocarcinoma con el virus de la hepatitis B y C, el sarcoma de Kaposi por el virus del herpes simple o para el carcinoma de cérvix en el caso del virus del papiloma humano.⁽⁹⁾ Sin embargo, la antigüedad de algunos casos analizados en nuestro trabajo nos ha supuesto serias dificultades para recoger datos que sin duda hubiesen aportado luz a nuestros resultados.

El antecedente de RA parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de tumor maligno en el trasplante, pero no podemos concretar la causa, solo que el tratamiento con bolos de esteroides en estos casos no está relacionado positivamente con el riesgo. No hemos considerado en nuestro estudio las distintas terapias inmunosupresoras de nuestros pacientes, por ejemplo, relacionar los anticalcineurínicos con la patología neoplásica, muy descrito en la mayoría de los trabajos. Nuestro objetivo era centrarnos en la utilización de AAL, en algún momento de la historia del trasplante, y considerarlos como potencial factor de riesgo para, fundamentalmente, los síndromes linfoproliferativos, si bien no hemos encontrado asociación con la patología tumoral maligna.

Diversos estudios describen el incremento del riesgo de malignidad en receptores de trasplante y determinan como lo más destacable la frecuencia de tumores cutáneos y linfomas. Un estudio holandés relaciona el incremento del riesgo con el tiempo de exposición a la inmunosupresión y sugiere que progresivamente hay más trasplante de riñón y otros órganos y que las terapias inmunosupresoras son cada vez más agresivas con el objetivo de prolongar la supervivencia del trasplante pero con incremento paralelo del desarrollo de tumores. Sin embargo, este mismo estudio no determinó relación entre malignidad y número de rechazos agudos o intensidad de la inmunosupresión.⁽¹⁰⁾

La asociación entre malignidad y terapia inmunosupresora está mediada por diversos factores patogénicos. Indirectamente, los inmunosupresores incrementan el riesgo de malignidad, porque frenan los mecanismos de inmunidad que el organismo utiliza para controlar el desarrollo de células malignas y el crecimiento de tumores. El efecto promotor de cáncer de los inhibidores de la calcineurina ha sido demostrado en los últimos años, pero a su vez los mTOR han mostrado, simultáneamente, propiedades inmunosupresoras y antitumorales.⁽¹¹⁾

Tabla 5. Tipo de inmunosupresores y tipos de tumores

AZA: azatioprina; PRED: prednisona; MMF: micofelonato mofetil; CSA: ciclosporina; FK: tacrolimus; RAP: rapaminina; MMNa: micofelonato sódico; EVER: everolimus; ADV: advagraf

Queda claro que la inmunosupresión más intensa no sólo se traduce en un incremento de la frecuencia de tumores, sino que además, se trata de tumores más agresivos y de peor pronóstico con una acelerada progresión y metástasis. El período previo de uremia y diálisis también ha sido postulado como cofactor. Al igual que la terapia inmunosupresora, la enfermedad renal crónica en estadios avanzados se asocia a anormalidades del sistema inmune, lo que podría incrementar la susceptibilidad a malignidad de estos pacientes.⁽¹²⁾ Sin embargo, esto no fue demostrado en un estudio danés cuya cohorte de 4178 pacientes, de los cuales 3592 fueron tratados con hemodiálisis y 1821 trasplantados, el incremento del riesgo de cáncer ocurría solo después del trasplante. El tumor de riñón propio está fuertemente asociado a la uremia, pero es más común en el trasplante que en lista de espera.⁽¹³⁾

La reducción de la inmunosupresión en el paciente trasplantado, que debuta con un tumor, debería ser considerada con estrecha vigilancia a nivel de protección del injerto. Algunos autores son partidarios de la conversión a otros inmunosupresores (mTOR) valorando el adecuado nivel de inmunosupresión frente al potencial efecto oncogénico.⁽¹⁴⁾ Y, sin duda, las lesiones benignas o premalignas, localizadas y susceptibles de extirpación quirúrgica, deben abordarse precozmente por lo que es de vital importancia su búsqueda en el seguimiento de nuestros pacientes (adenocarcinoma de riñón nativo en estadio inicial por ultrasonografía,⁽¹⁵⁾ examen sistemático de la piel, etc.). En el caso del carcinoma de riñón nativo en el paciente trasplantado, se indica nefrectomía total, incluso ante lesiones sospechosas, ya que la alta incidencia de malignidad justifica la agresividad terapéutica.⁽¹⁶⁾ No hay que olvidar tampoco la reducción de costes que supone un diagnóstico temprano en estos casos.

La inmunosupresión también supone un incremento, pequeño pero significativo, del riesgo en pacientes no trasplantados que reciben tratamiento inmunosupresor, como es el caso de la administración permanente de corticoides en el Sarcoma de Kaposi, la polimialgia reumática, la arteritis de la temporal y otras enfermedades inmunológicas crónicas, como la esclerosis múltiple.^(17-18)

En conclusion, la patología tumoral maligna es uno de los mayores factores que limitan las expectativas de vida de los pacientes trasplantados, y ésta se ve, potencialmente, favorecida por la inmunosupresión. No obstante, en nuestra experiencia no hemos encontrado asociación entre la administración de AAL, infección o enfermedad por CMV, o uso de bolos de esteroides y el aumento de frecuencia de PT, si bien ésta se ve ligeramente incrementada en aquellos pacientes con antecedente de RA.

Debemos plantearnos, individualizar o adaptar el esquema terapéutico inmunosupresor en aquellos pacientes con historia previa de tumor, con susceptibilidad de recurrencia o potencial riesgo carcinogénico de novo, previo al trasplante. Monitorizando las terapias y vigilando la función del injerto y los efectos adversos asociados a la inmunosupresión, sin olvidar la susceptibilidad de nuestros pacientes a las infecciones, concretamente, aquellos virus que pudieran participar negativamente en este contexto.^(19-20)

El intervalo entre el trasplante y la aparición de un tumor es tiempo dependiente, con un período de latencia aproximado de 3 a 5 años postrasplante. Existe, además, variabilidad en función de la edad del paciente y del tipo de tumor. Hay que establecer, por tanto, una política de seguimiento que permita intervenciones fáciles y a tiempo.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

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Cómo citar este artículo: Ruiz Díaz MJ, Fernández Castillo R, de la Rosa RJE, Fernández Gallegos R, Bravo Soto J. Epidemiología de la patología tumoral en el trasplante renal. Rev Nefrol Dial Traspl. 2012; 32(4):214-21.

Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante
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